U.S. Energy Corp., 2026년 1분기 실적 발표 및 Big Sky 탄소 허브의 혁신적인 운영 및 상업적 진척 상황 강조

신약 개발 패러다임 변화 예고: 단백질 분해 기술, '약물 불가능' 영역 정복 나선다

세포의 자체적인 단백질 분해 시스템을 활용해 질병을 유발하는 단백질을 표적으로 삼는 새로운 신약 개발 방식이 주목받고 있습니다. 기존 약물들이 세포 신호를 조절하는 방식과 달리, 이 기술은 질병 관련 단백질을 세포에서 완전히 제거하는 것을 목표로 합니다. '표적 단백질 분해(Targeted Protein Degradation)'라 불리는 이 기술은 기존 약물 개발 방식으로는 접근하기 어려웠던 단백질을 공략할 수 있는 가능성을 열어줄 것으로 기대됩니다.

최근 이 분야에서 중요한 진전이 있었습니다. 바이오텍 기업 Arvinas는 Pfizer와 협력하여 개발한 약물이 대규모 유방암 임상시험에서 성공적인 결과를 보였습니다. 이는 표적 단백질 분해 기술을 활용한 약물이 처음으로 임상 3상 시험을 통과한 사례입니다.

하지만 Arvinas와 Pfizer의 약물인 vepdegestrant는 일부 환자에게서만 제한적인 효과를 보였고, 기존 치료제 대비 뚜렷한 우위를 입증하지 못해 잠재력에 대한 불확실성이 남았습니다. 그럼에도 불구하고, 단백질 분해 기술 분야는 꾸준히 성장세를 보이고 있습니다. Arvinas의 결과 발표 이후, Kymera Therapeutics는 기존에 공략하기 어려웠던 약물 표적을 억제할 수 있는 단백질 분해 약물을 개발했다고 밝혔습니다. 또한 Roche, Novartis와 같은 대형 제약사들이 이 분야의 기업들과 협력하며 기술의 잠재력을 높이 평가하고 있음을 시사했습니다.

표적 단백질 분해 기술은 2001년 Craig Crews, Ray Deshaies 교수 등이 'PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera)'이라는 단백질 분해 분자에 대한 기초 연구를 발표하면서 본격적으로 발전하기 시작했습니다. 이후 20여 개의 바이오텍 기업들이 설립되어 LYTACs, DUBTACs, 분자 접착제(molecular glues) 등 다양한 방식의 단백질 분해 기술을 개발하고 있으며, 다수의 기업들이 임상 시험 단계에 진입했습니다.

Kymera의 CEO인 Nello Mainolfi는 "향후 5년 안에 많은 단백질 분해 약물이 승인되어 환자들에게 큰 영향을 미칠 것"이라고 전망했습니다. Arvinas의 최고 과학 책임자인 Angela Cacace 역시 "신약 개발은 위험하고 비용이 많이 드는 과정이지만, 우리의 기술은 암이나 신경 퇴행성 질환과 같은 치명적인 질병 치료 방식을 혁신할 잠재력을 가지고 있다"고 강조했습니다.

우리 몸의 세포는 본래 손상되거나 불필요한 단백질을 분해하는 자체적인 폐기물 처리 시스템을 갖추고 있습니다. 프로테아좀(proteasome)과 리소좀(lysosome)이라는 이 시스템은 '유비퀴틴(ubiquitin)'이라는 표지를 통해 세포 내 쓰레기를 인식하고 제거합니다. 하지만 세포는 항상 유해한 단백질을 스스로 인식하지 못하며, 과학자들은 수십 년간 이 과정을 조절하여 질병 관련 단백질을 표적으로 삼는 방법을 연구해 왔습니다.

표적 단백질 분해 기술은 이러한 연구의 결과물로, 세포에 '폐기물 수거 서비스'를 주문하는 것과 유사합니다. 특수하게 설계된 소분자 약물은 표적 단백질과 유비퀴틴 표지를 부착하는 효소를 결합시켜, 해당 단백질을 분해하도록 유도합니다. 2001년 연구에서 제시된 합성 분자는 원치 않는 세포 구성 요소에 유비퀴틴을 부착하는 방법을 설명했으며, 이는 기존 약물로는 결합하기 어려웠던 단백질을 공략할 수 있는 새로운 가능성을 열었습니다. 2010년대에는 Celgene의 일부 혈액암 치료제가 단백질 분해 메커니즘을 통해 작용한다는 사실이 밝혀지면서 이 기술에 대한 관심이 더욱 증폭되었습니다.

스탠포드 대학의 Nathanael Gray 교수는 Celgene의 성공 사례가 "이 신약 개발 방식에 대한 비즈니스 및 임상적 관심을 촉발시켰다"고 평가했습니다.

일반적으로 소분자 단백질 분해제는 세 가지 구성 요소로 이루어집니다. 첫째, 표적 단백질에 결합하도록 설계된 부분입니다. 둘째, 유비퀴틴 표지를 부착하는 효소(E3 ligase)를 끌어들이는 부분입니다. 셋째, 이 두 부분을 연결하는 링커(linker)입니다. Arvinas의 Cacace는 "PROTAC의 장점은 세포의 자연적인 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활용하여 특정 표적을 분해할 수 있다는 점"이라고 설명했습니다.

수년간 연구자들은 E3 ligase를 효과적으로 유도하는 방법을 개발하는 데 어려움을 겪었지만, 2010년대 중반 특정 리간드(ligand) 하위 유형의 발견과 이들이 다양한 세포 유형에 발현된다는 사실이 Arvinas, C4 Therapeutics, Kymera와 같은 기업들에게 단백질 분해 약물 개발을 위한 더 나은 수단을 제공했습니다. Cacace는 이러한 발견이 "더 큰 도구로 나아가는 데 핵심적인 조각"이 되었으며, 경구 투여가 가능한 약물 유사 분자 개발로 이어졌다고 말했습니다.

이후 업계에서는 PROTAC 외에도 다양한 변형 기술들이 개발되었습니다. Arvinas를 창업한 Crews 이후 다양한 바이오텍 기업들이 리소좀이나 프로테아좀으로 향하는 다른 분해 경로를 추구하며 각자의 아이디어를 발전시키고 있습니다.

Monte Rosa Therapeutics, Neomorph 등에서 개발 중인 '분자 접착제(molecular glues)'는 PROTAC보다 작고 링커가 필요 없지만 설계 및 최적화가 더 어렵다는 특징이 있습니다. 분자 접착제는 예를 들어 종양 세포가 회피하는 세포 사멸을 유도하는 경로 간의 소통을 복원하는 데 사용될 수 있습니다. Gray 교수는 분자 접착제를 "프랑켄슈타인과 같은 상황을 만드는 것"이라고 비유했습니다.

분자 접착제는 '유도 근접성(induced proximity)'이라는 더 넓은 개념을 활용할 수 있게 합니다. 이는 두 단백질을 서로 가깝게 만드는 것을 목표로 하지만, 단백질 분해 외의 다른 목적에도 사용될 수 있습니다. 최근 Eli Lilly와 계약을 체결한 Magnet Biomedicine은 분자 접착제를 사용하여 단백질 간의 협력적 상호작용을 유도하는 것을 목표로 합니다.

Vicinitas Therapeutics와 같은 기업들은 'DUBTACs(Deubiquitinase-Targeting Chimeras)'를 개발하고 있습니다. PROTAC이 유해한 단백질에 분해 표지를 붙이는 반면, DUBTACs는 이러한 표지를 제거하여 유익한 단백질을 보호하는 데 사용됩니다. 예를 들어, 종양 억제 단백질을 보호하고자 할 때 유용할 수 있습니다.

표적 단백질 분해 기술의 가장 큰 장점 중 하나는 '약물 불가능(undruggable)' 표적에 접근할 수 있다는 것입니다. 인간 단백질의 약 85%는 기존 소분자 약물로 효과적으로 표적화하기 어렵습니다. 또한 세포막에 의해 보호되는 세포 내 단백질은 항체와 같은 생물학적 제제로 쉽게 접근하기 어렵습니다. 소분자 단백질 분해제는 기존 약물과 달리 단백질에 결합할 필요가 없어 표적의 범위를 확장합니다.

Kymera의 경구용 분해제 KT-621은 STAT6를 표적으로 합니다. STAT6는 면역 세포 기능에 중요한 두 가지 사이토카인인 IL-4 및 IL-13과 관련된 전사 인자입니다. 이러한 수용체를 표적으로 하는 약물은 연간 수십억 달러의 매출을 올리고 있습니다. Sanofi의 Dupixent는 IL-4를 차단하여 2025년 1분기에만 40억 달러 이상의 매출을 기록했습니다. Kymera는 KT-621을 통해 질병의 근본적인 원인을 더 효과적으로 공격하고자 합니다. Mainolfi는 "경구용 약물로 세포 내부에 접근하는 것은 모든 질병, 특히 만성 치료가 필요한 면역학 분야에서 항상 성배와 같았다"고 말했습니다.

단백질 분해제는 이미 약물로 치료 가능한 표적을 더 효율적으로 제거할 잠재력도 가지고 있습니다. Arvinas의 vepdegestrant는 에스트로겐 수용체를 분해하도록 표지하여 ER 양성, HER2 음성 유방암 환자에서 발현량을 줄이는 방식으로 작용합니다. Arvinas는 이 약물이 주사 없이 부작용이 적은 대안으로 기존 약물인 fulvestrant를 능가할 것으로 기대했지만, 임상 시험 결과가 엇갈리면서 해당 약물의 미래는 불확실해졌습니다.

C4 Therapeutics의 CEO인 Andrew Hirsch는 단백질 분해제가 리간스를 활용하여 표적 단백질을 인식하도록 함으로써 달성할 수 있는 특이성 때문에 장점을 가질 수 있다고 언급했습니다. 그는 "표적에 가역적 또는 공유 결합으로 결합하는 약물의 경우 여전히 일부 표적 외 효과가 존재한다"고 덧붙였습니다.

지난 10년간 설립된 기업 중 가장 앞서 있는 Arvinas는 Pfizer와 함께 ER 양성, HER2 음성 유방암 및 ESR1 유전자 변이가 있는 환자를 대상으로 vepdegestrant의 승인 신청서를 제출했습니다. 비록 더 넓은 환자군에 사용되지는 못할 수 있지만, Arvinas와 Pfizer의 임상 시험 결과는 단백질 분해제의 잠재력을 일부 입증했습니다. Arvinas는 B세포 림프종 및 기타 암, 신경 질환 분야에서도 임상 프로그램을 진행 중입니다.

Kymera와 Nurix Therapeutics와 같은 기업들도 빠르게 뒤따르고 있습니다. 생물학적 제제와 유사한 효능을 가진 경구용 약물을 개발하고자 하는 Kymera는 6월에 KT-621 데이터를 발표했으며, 이 데이터는 건강한 자원자에게서 치료가 잘 견뎌졌음을 보여주었습니다. KT-621은 다중 용량을 투여받은 모든 참가자에서 STAT6를 완전히 분해했으며, Leerink Partners의 분석가 Faisal Khurshid는 이를 "표적에 대한 중요한 검증"이라고 평가했습니다. STAT6는 연간 수십억 달러의 매출을 올리는 IL-4 및 IL-13과 관련된 두 가지 인기 있는 약물 표적과 관련이 있습니다.