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존슨앤드존슨(JNJ)의 자회사 얀센이 개발한 폐암 치료제 'RYBREVANT®(아미반타맙)'과 'LAZCLUZE®(라제르티닙)' 병용 요법이 유럽연합(EU)에서 EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC) 1차 치료제로 승인받았습니다.

이번 유럽위원회(EC)의 승인은 EGFR 엑손 19 결손(ex19del) 또는 엑손 21 L858R 치환 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 1차 치료에서 아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법의 적응증을 확대하는 것입니다.

발렌 데브론 대학병원 종양학과 책임자인 에누리케타 펠립 박사는 "EGFR 변이가 있는 진행성 비소세포폐암 환자들에게 1차 치료 옵션은 매우 시급한 상황"이라며, "아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법은 이전에 치료받지 않은 EGFR 변이 진행성 비소세포폐암 환자, 특히 뇌 전이가 있는 환자들에게서 오시머티닙 단독 요법 대비 무진행 생존기간(PFS)을 유의미하게 개선하는 것으로 나타났다. 이번 EC 승인은 1차 치료 옵션을 확대하고 적격 환자들에게 새로운 표준 치료를 제공할 잠재력을 지닌다"고 말했습니다.

폐암은 유럽에서 가장 치명적인 암으로, 비소세포폐암이 전체 폐암의 85%를 차지합니다. EGFR 변이 양성 비소세포폐암은 특정 EGFR 유전자 변이에 기반한 폐암의 하위 유형입니다. EGFR ex19del과 EGFR 엑손 21 L858R 변이가 가장 흔하며, 전체 EGFR 변이의 약 85~90%를 차지합니다.

이러한 환자들은 주로 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI)라는 표적 치료제로 치료받지만, 치료 저항성이나 질병 재발은 여전히 중요한 과제로 남아있습니다. 따라서 치료 경로 초기에 저항성을 극복하고 생존율을 개선하기 위한 대안적인 신규 표적 치료제에 대한 수요가 시급합니다.

얀센의 종양학 EMEA 치료 영역 리더인 헤나르 헤비아 박사는 "이번 승인은 EGFR 변이 비소세포폐암으로 고통받는 환자들에게 중대한 진전을 의미한다. 이들은 종종 좋지 않은 예후와 제한된 치료 옵션에 직면해왔다"며, "아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법은 표적 정밀 의학의 잠재력을 보여주는 사례로, 질병의 근본적인 유전적 원인을 해결하는 맞춤형 접근 방식을 제공하며, 화학 요법의 필요성을 피하거나 지연시킬 수 있다"고 덧붙였습니다.

이번 EC 승인은 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법을 오시머티닙과 비교 평가한 3상 MARIPOSA 연구 결과를 기반으로 합니다.

2023 유럽의료종양학회(ESMO) 총회에서 발표된 이 연구는 1차 평가 변수인 무진행 생존기간(PFS)을 충족했습니다. 중간 추적 관찰 22개월 시점에서, 아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법은 오시머티닙 단독 요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 30% 감소시켰습니다. (중앙값 PFS: 23.7개월 대 16.6개월, 위험비(HR)=0.70; 95% 신뢰구간(CI), 0.58–0.85; P<0.001).

아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법을 받은 환자들의 반응 지속 기간(DOR) 중앙값은 오시머티닙 대비 9개월 더 긴 25.8개월을 기록했습니다.

아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법의 안전성 프로파일은 이전 1-2상 연구 결과와 일관되었으며, 대부분 1등급 또는 2등급의 이상 반응(AE)이 관찰되었습니다. 독성은 용량 조절 및 중단, 그리고 비소세포폐암 환자 치료에 일반적으로 사용되는 보조 요법으로 대부분 관리 가능했습니다.

가장 흔한 치료 관련 이상 반응(TEAE)은 조갑 주위염(68%), 주입 관련 반응(63%), 발진(62%)이었습니다. 아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법은 설사를 제외하고 EGFR 및 MET 관련 이상 반응과 정맥 혈전색전증 발생률이 오시머티닙보다 높았습니다.

가장 흔한 3등급 이상의 TEAE는 발진(15%), 조갑 주위염(11%), 여드름 유사 피부염(8%)이었습니다. 치료 관련 이상 반응으로 인한 모든 연구 치료 중단율은 아미반타맙 병용 요법군에서 10%였습니다. 간질성 폐 질환(폐렴 포함) 발생률은 양쪽 군 모두 3% 미만이었습니다.

현재 라제르티닙의 해당 병용 요법 적응증에 대한 시판 허가(MA) 결정은 유럽의약품청(EMA) 산하 의약품위원회(CHMP)의 지난달 긍정적 의견 이후 유럽위원회(EC)의 결정을 기다리고 있습니다.

참고로, MARIPOSA 연구의 1차 평가 변수인 PFS는 독립적인 중앙 검토(BICR)에 의해 평가되었으며, RECIST v1.1 가이드라인을 따랐습니다. 뇌 전이가 거의 30%의 환자에게서 발생하는 질병이라는 점을 고려하여, 모든 환자는 자기공명영상(MRI)을 통한 정기적인 뇌 영상 촬영을 받았습니다. MARIPOSA 연구에서 PFS는 이러한 중추신경계(CNS) 사건을 포함하여 평가되었습니다.

CNS 단독 첫 진행을 제외하고 중앙값 PFS는 아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법군에서 27.5개월, 오시머티닙군에서 18.5개월로 나타났습니다(HR=0.68; 95% CI, 0.56–0.83; P<0.001).

또한, 국제폐암학회(IASLC) 2024 세계폐암학회(WCLC)에서 발표된 장기 추적 관찰 데이터에 따르면, 아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법군에서 오시머티닙 대비 전반적인 생존율(OS)이 유리한 추세를 보였습니다. 3년 시점(중앙값 추적 관찰 31.1개월)에서 아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법을 받은 환자의 61%가 생존한 반면, 오시머티닙 치료를 받은 환자는 53%였습니다(중앙값 OS 추정 불가(NE) 대 37.3개월; HR=0.77; 95% CI, 0.61-0.96; 명목 P=0.019).

아미반타맙은 활성화 및 저항성 EGFR 변이와 MET 변이 및 증폭을 가진 종양을 표적으로 하고 면역 체계를 활용하는 완전 인간화 EGFR-MET 이중 특이 항체입니다.

현재 유럽위원회(EC)는 다음과 같은 적응증에 대해 아미반타맙의 시판 허가를 부여했습니다.

- EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 치환 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 이전 EGFR TKI 치료 실패 후 카보플라틴 및 페메트렉시드 병용 요법

- EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 백금 기반 요법 실패 후 단독 요법

- EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 카보플라틴 및 페메트렉시드 병용 요법

- EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 치환 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 라제르티닙 병용 요법

지난 2024년 5월, 아미반타맙의 시판 허가 확대를 위한 신청이 제출되었으며, 이는 EGFR ex19del 또는 L858R 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 라제르티닙과 병용하는 피하(SC) 제형 아미반타맙의 사용, 그리고 백금 기반 요법 실패 후 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 단독 요법으로 피하 제형 아미반타맙의 사용 승인을 목표로 합니다.

아미반타맙의 이상 반응, 용법 및 용량, 금기 사항 및 기타 주의 사항에 대한 자세한 내용은 제품 특성 요약(Summary of Product Characteristics)을 참조해야 합니다.

신규 의약품에 대한 EMA 규정에 따라 아미반타맙은 추가 모니터링 대상입니다.

2018년 얀센 바이오텍은 유한양행과 라제르티닙 개발을 위한 라이선스 및 협력 계약을 체결했습니다. 라제르티닙은 경구용 3세대 뇌 투과성 EGFR TKI로, 야생형 EGFR은 보존하면서 T790M 변이 및 활성화 EGFR 변이를 모두 표적으로 합니다. 3상 LASER301 연구의 라제르티닙 유효성 및 안전성 분석 결과는 2023년 The Journal of Clinical Oncology에 게재되었습니다.

신규 의약품에 대한 EMA 규정에 따라 라제르티닙은 추가 모니터링 대상입니다.

유럽에서는 2022년 약 484,306명이 폐암 진단을 받은 것으로 추정됩니다. 비소세포폐암은 전체 폐암의 85%를 차지하며, 폐암은 유럽에서 유방암과 전립선암을 합친 것보다 더 많은 사망자를 내는 가장 치명적인 암입니다. 비소세포폐암의 주요 하위 유형으로는 선암, 편평세포암, 대세포암이 있습니다. 비소세포폐암에서 가장 흔한 원인 변이 중 하나는 세포 성장 및 분열을 조절하는 수용체 티로신 키나아제인 EGFR의 변화입니다. EGFR 변이는 서구 비소세포폐암 환자의 10~15%에서 나타나며, 아시아 환자의 40~50%에서 발생합니다. EGFR ex19del 또는 EGFR 엑손 21 L858R 변이가 가장 흔한 EGFR 변이입니다.