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존슨앤드존슨, 폐암 치료제 'RYBREVANT' 유럽 허가 확대 기대감 [서울=뉴스핌] 김보람 기자 = 존슨앤드존슨(Johnson & Johnson)의 제약 부문인 얀센(Janssen)은 자사의 폐암 치료제 RYBREVANT®(성분명: 아미반타맙)이 유럽의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)로부터 특정 비소세포폐암(NSCLC) 환자 치료를 위한 적응증 확대 승인 권고를 받았다고 26일 밝혔다. 이번 권고는 이전에 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI) 치료에 실패한 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 엑손 19 결손(ex19del) 또는 엑손 21 L858R 치환(L858R) 변이가 있는 성인 비소세포폐암 환자를 대상으로, 화학요법(카보플라틴 및 페메트렉시드)과의 병용 요법에 대한 것이다. 밀라노 유럽종양학연구소의 안토니오 파사로 박사는 "오시머티닙 치료 후 질병 진행 시 발생하는 내성 기전은 다양하며, 최대 절반이 EGFR 및 MET 관련 변이와 관련이 있다"며 "오시머티닙 이후의 치료 옵션으로 승인된 표적 치료제가 없는 상황에서 현재 표준 치료법인 백금 기반 화학요법의 결과는 좋지 않다"고 지적했다. 이어 "아미반타맙과 화학요법의 병용은 반응률, 무진행 생존기간(PFS), 뇌 병변에서의 효과 개선을 보여주며, 이전에 치료받지 않은 뇌 전이가 있는 환자들에게도 새로운 희망과 표준 치료법을 제시할 수 있다"고 덧붙였다. 존슨앤드존슨의 헨나르 헤비아 박사는 "EGFR 유전자 변이는 비소세포폐암에서 가장 흔한 표적 치료 가능한 종양 변이이며, ex19del 또는 L858R 변이는 전체 EGFR 변이의 최대 90%를 차지한다"며 "존슨앤드존슨은 혁신적인 치료제로 폐암 치료를 변화시키기 위한 노력을 멈추지 않을 것이며, 새로운 표적 치료 옵션을 필요로 하는 환자들을 위한 또 다른 발걸음을 내딛게 되어 자랑스럽다"고 말했다. CHMP의 이번 권고는 EGFR ex19del 또는 L858R 치환 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 오시머티닙 치료 중 또는 치료 후 질병이 진행된 환자들의 효능과 안전성을 평가한 3상 MARIPOSA-2 연구 데이터를 기반으로 한다. MARIPOSA-2 연구에서 아미반타맙과 화학요법 병용 투여군은 단독 화학요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 52% 감소시켰으며, 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 6.3개월로 단독 화학요법의 4.2개월보다 유의미하게 개선됐다. (위험비 [HR]=0.48; 95% 신뢰구간 [CI], 0.36–0.64; P<0.001) 또한, 아미반타맙과 화학요법 병용 투여군의 객관적 반응률(ORR)은 64%로, 단독 화학요법군의 36%보다 높았다. MARIPOSA-2 연구 데이터는 또한 약 30%의 환자에게서 뇌 전이가 발생하는 이 질환에서, 아미반타맙 병용 요법이 뇌 병변에서도 효과를 보일 수 있음을 시사했다. 구체적으로, 아미반타맙과 화학요법 병용 투여군은 단독 화학요법 대비 뇌 병변 진행 또는 사망 위험을 45% 감소시켰으며, 뇌 병변 무진행 생존기간 중앙값은 12.5개월로 단독 화학요법의 8.3개월보다 길었다. (HR=0.55; 95% CI, 0.38–0.79; P=0.001) 아미반타맙과 화학요법 병용 투여군의 안전성 프로파일은 각 성분의 안전성 프로파일과 일관된 것으로 나타났다. 3등급 이상의 이상반응은 아미반타맙과 화학요법 병용 투여군 환자의 72%에서 보고되었으며, 단독 화학요법군에서는 48%였다. 가장 흔한 3등급 이상의 이상반응으로는 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 백혈구 감소증 등이 있었다. 아미반타맙과 화학요법 병용 투여군에서 1%의 환자에서 3등급 또는 4등급의 출혈 사건이 관찰되었으나, 단독 화학요법군에서는 발생하지 않았다. 치료 관련 중대한 이상반응(TEAEs)은 아미반타맙과 화학요법 병용 투여군 환자의 32%에서, 단독 화학요법군에서는 20%에서 관찰되었다. 아미반타맙과 화학요법 병용 투여군에서의 주입 관련 반응은 58%(모든 등급)였다. 치료 관련 이상반응으로 인한 사망은 아미반타맙과 화학요법 병용 투여군에서 2%, 단독 화학요법군에서 1%로 드물게 발생했다. 존슨앤드존슨의 키란 파텔 박사는 "오늘의 긍정적인 CHMP 의견은 비소세포폐암 환자의 치료 결과를 개선하기 위한 우리의 깊은 헌신을 보여주는 반가운 소식"이라며 "아미반타맙은 이미 다른 EGFR 변이를 가진 환자 치료에서 긍정적인 결과를 보여주었으며, 이제 오시머티닙 치료 후 진행된 일반적인 EGFR 변이를 가진 환자들에게 이 약물을 더 많은 환자들이 사용할 수 있도록 다음 단계를 기대한다"고 말했다. MARIPOSA-2 연구 결과는 유럽종양학회(ESMO) 2023 학술대회에서 발표되었으며, 동시에 'Annals of Oncology'에 게재되었다. 이 연구에서는 오시머티닙 치료 중 또는 치료 후 질병이 진행된 EGFR ex19del 또는 L858R 치환 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 아미반타맙과 화학요법 병용, 아미반타맙과 라제르티닙 병용, 또는 단독 화학요법으로 무작위 배정되었다. 주요 평가 변수는 독립적인 중앙 맹검 평가(BICR)를 통해 평가된 무진행 생존기간(PFS)으로, 각 실험군을 단독 화학요법과 비교했다. 이차 평가 변수에는 BICR 평가에 따른 객관적 반응, 전체 생존기간(OS), 반응 지속기간(DOR), 후속 치료까지의 기간, PFS2, 뇌 병변 무진행 생존기간 등이 포함되었다. 모든 연구 참여자는 뇌 병변 평가 및 아미반타맙과 이중 화학요법의 중추신경계(CNS) 활성을 평가하기 위해 정기적인 뇌 영상 검사를 받았다. 뇌 전이는 환자들에게 상당한 부담과 좋지 않은 예후를 초래할 수 있으므로, 이 연구 설계의 이 측면은 높은 미충족 의료 수요가 있는 영역에서 중요한 정보를 제공한다. 아미반타맙은 활성화 및 내성 EGFR 변이와 MET 변이 및 증폭을 가진 종양을 표적으로 하고 면역 체계를 활용하는 완전 인간 EGFR-MET 이중 특이 항체이다. 유럽위원회(EC)는 2021년 12월, 백금 기반 치료에 실패한 활성화 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자 치료를 위해 아미반타맙에 대한 조건부 시판 허가를 부여했다. 2024년 6월에는 PAPILLON 연구를 기반으로, EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료를 위해 카보플라틴 및 페메트렉시드 화학요법과의 병용 요법에 대한 완전 시판 허가를 부여했다. 아미반타맙은 유럽경제지역에서 비소세포폐암의 EGFR 엑손 20 삽입 변이를 표적으로 하는 최초의 승인된 치료제이다. 2024년 2월, MARIPOSA 연구를 기반으로 일반적인 EGFR ex19del 또는 L858R 치환 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료를 위해 아미반타맙과 라제르티닙 병용 요법에 대한 적응증 확대 신청이 EMA에 제출되었다. 2024년 5월에는 EGFR ex19del 또는 L858R 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료를 위한 라제르티닙과의 병용 요법으로 아미반타맙의 피하(SC) 제형 사용 승인을 위한 신청과, 백금 기반 치료에 실패한 활성화 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있는 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 단독 요법으로 아미반타맙의 피하(SC) 제형 사용 승인을 위한 신청이 제출되었다. 아미반타맙의 모든 이상반응, 용법 및 용량, 금기 및 기타 주의사항에 대한 자세한 내용은 제품 특성 요약(Summary of Product Characteristics)을 참조해야 한다. (▼ EMA 규정에 따라 아미반타맙은 추가 모니터링 대상이다.) 라제르티닙은 야생형 EGFR은 보존하면서 T790M 변이 및 활성화 EGFR 변이를 모두 표적으로 하는 경구용 3세대 뇌 투과성 EGFR TKI이다. 라제르티닙의 효능 및 안전성에 대한 3상 LASER301 연구 결과는 2023년 'The Journal of Clinical Oncology'에 게재되었다. 2018년 얀센 바이오텍은 라제르티닙 개발을 위해 유한양행과 라이선스 및 협력 계약을 체결했다. 유럽에서는 2022년 약 484,306명이 폐암 진단을 받은 것으로 추정된다. 비소세포폐암은 전체 폐암의 85%를 차지한다. 폐암은 유럽에서 가장 치명적인 암으로, 유방암과 전립선암을 합친 것보다 더 많은 사망자를 낸다. 비소세포폐암의 주요 아형은 선암, 편평세포암, 대세포암이다. 비소세포폐암에서 가장 흔한 드라이버 변이 중 하나는 세포 성장과 분열을 조절하는 수용체 티로신 키나아제인 EGFR의 변이이다. EGFR 변이는 선암 조직학을 가진 서구 비소세포폐암 환자의 10~15%, 아시아 환자의 40~50%에서 나타난다. EGFR ex19del 또는 EGFR L858R 변이는 가장 흔한 EGFR 변이이다. EGFR 변이가 있는 진행성 비소세포폐암 환자의 5년 생존율은 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI)로 치료받았을 경우 20% 미만이다.