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존슨앤드존슨(JNJ)의 얀센, 만성 림프구성 백혈병 치료제 IMBRUVICA® 10년 장기 추적 연구 결과 발표

존슨앤드존슨(JNJ)의 자회사인 얀센-시라그 인터내셔널 NV는 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자를 대상으로 한 3상 RESONATE-2 연구의 최종 분석 결과를 발표했습니다. 이 연구는 이전에 치료받은 적 없는 CLL 환자에서 IMBRUVICA®(ibrutinib) 단독 요법이 클로람부실 대비 유의미하고 지속적인 무진행 생존기간(PFS) 및 전체 생존기간(OS) 개선 효과를 최대 10년간 추적 관찰한 결과, 긍정적인 데이터를 보여주었습니다.

이번 연구 결과는 6월 13일부터 16일까지 스페인 마드리드에서 개최된 2024 유럽 혈액학회(EHA)에서 포스터 발표(#P670)를 통해 공개되었습니다.

밀라노 니구아르다 병원의 임상 연구 책임자인 Alessandra Tedeschi 박사는 “ibrutinib이 10여 년 전 처음 도입되었을 때 만성 림프구성 백혈병(CLL) 치료의 양상을 바꾸었으며, 오늘날에도 B세포 악성 종양 환자 치료의 표준으로 자리 잡고 있다”고 말했습니다. 그는 또한 “RESONATE-2 연구의 최종 분석은 ibrutinib의 유리한 위험-이익 프로파일이 시간이 지남에 따라 지속됨을 확인시켜 주며, CLL 진단을 받은 환자들이 정상적인 기대 수명에 대한 가능성을 가질 수 있도록 돕는 잠재력을 보여준다”고 덧붙였습니다.

3상 RESONATE-2 연구는 이전에 치료받은 적이 없는 65세 이상의 CLL 환자 269명을 대상으로 진행되었습니다. 이들은 ibrutinib 단독 요법 또는 최대 12주기의 클로람부실 치료를 받도록 무작위 배정되었습니다. 최대 10년간의 추적 관찰 결과, ibrutinib 치료를 받은 환자들은 클로람부실 치료를 받은 환자들에 비해 유의미하고 지속적인 무진행 생존기간(PFS) 이점을 보였습니다. ibrutinib 투여군의 중앙값 PFS는 8.9년이었으며, 클로람부실 투여군은 1.3년으로 나타났습니다 (위험비 [HR], 0.16; 95% 신뢰구간, 0.11–0.22; p<0.0001).

특히, TP53 변이, IGHV 미변이, 또는 11q 결손과 같은 고위험 유전학적 특징을 가진 환자 하위 그룹에서도 ibrutinib 치료를 받은 환자들의 PFS 이점이 유의미하게 길었습니다 (HR, 0.09; 95% 신뢰구간, 0.05–0.15; p<0.0001).

최대 10년간의 추적 관찰 결과, ibrutinib 투여군의 전체 생존기간(OS) 중앙값은 도달하지 않았으며, 9년 시점에서의 OS율은 68% (95% 신뢰구간, 58.6–75.7)였습니다. 연구 종료 시점인 10년 후에도 ibrutinib 치료를 지속하고 있는 환자는 27%였으며, 치료 기간 중앙값은 6.2년(범위, 0.06–10.2년)이었습니다.

ibrutinib은 장기 치료에도 불구하고 내약성이 우수했으며, 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았습니다. 고혈압 관련 이상반응 발생률은 8-9년차에 28%(n=15), 9-10년차에 26%(n=11)였으며, 심방세동 발생률은 각각 8%(n=4), 9%(n=4)로 보고되었습니다. 전체 연구 기간 동안 ibrutinib 투여 환자 136명 중 34명(25%)이 모든 등급의 이상반응으로 용량 감량을 받았으며, 이 중 82%(n=28)는 모든 이상반응이 해결되었습니다. 모든 등급의 이상반응으로 인해 ibrutinib 치료를 중단한 환자는 전체 연구 기간 동안 33%(n=44)였으며, 8-9년차에는 13%(n=7), 9-10년차에는 7%(n=3)였습니다. 9-10년차에는 질병 진행으로 인해 ibrutinib 치료를 중단한 환자는 없었습니다.

또한, 1차 치료에서 ibrutinib을 사용한 CLL 환자 3건의 3상 무작위 임상 연구 데이터를 통합 분석한 결과도 EHA에서 발표되었습니다 (포스터 #P664). 이 통합 분석에는 RESONATE-2, ECOG1912, iLLUMINATE 연구가 포함되었으며, 각각 ibrutinib 단독 요법, ibrutinib과 rituximab 병용 요법, ibrutinib과 obinutuzumab 병용 요법을 평가했습니다. 총 600명의 환자를 대상으로 한 분석 결과, 중간 추적 관찰 기간 49.7개월 동안 ibrutinib 치료 환자의 OS는 연령이 일치하는 유럽 일반 인구와 유사한 수준을 보였습니다 (HR, 1.232; 95% 신뢰구간, 0.878–1.728; p=0.228). 특히 65세 이상 환자 하위 그룹에서도 연령이 일치하는 유럽 인구와 비교했을 때 OS가 유사했습니다 (HR, 1.020; 95% 신뢰구간, 0.702–1.483; p=0.916).

존슨앤드존슨 이노베이티브 메디슨의 혈액학 분야 EMEA 치료 영역 리드인 Edmond Chan 박사는 “이러한 결과는 ibrutinib 치료가 CD20 항체 병용 여부에 관계없이 유럽의 만성 림프구성 백혈병 환자들에게 또래와 유사한 표준 기대 수명을 제공할 잠재력이 있음을 시사한다”며, “우리의 목표는 혈액암 진단이 의미하는 바를 바꾸는 것이며, ibrutinib을 통해 의학의 발전을 선도하게 된 것을 자랑스럽게 생각한다”고 말했습니다.

이와 더불어, 실제 임상 데이터를 기반으로 한 포스터 발표(#P1846)에서는 1차 치료에서 ibrutinib 용량 감량이 치료 기간(DOT) 및 다음 치료까지의 기간(TTNT)에 미치는 영향에 대한 추가적인 통찰을 제공했습니다. 이 데이터는 ibrutinib 용량 감량이 내약성을 관리하면서 임상적 효능을 유지하는 효과적인 전략이 될 수 있음을 시사합니다. 1차 치료에서 ibrutinib을 420mg/일 용량으로 시작한 환자 286명 중 15%(n=44)가 용량 감량을 받았으며, 171명의 환자는 acalabrutinib 단독 요법으로 1차 치료를 시작했습니다. ibrutinib 용량 감량군에서 1차 치료 후 다음 치료까지의 기간(TTNT)은 11.1개월이었으며, acalabrutinib 군은 9.5개월로 나타났습니다. ibrutinib 용량 감량군에서 DOT는 21.3개월, acalabrutinib 군은 11.1개월로, ibrutinib 용량 감량군에서 DOT가 더 길었습니다 (조정 HR, 0.57, p=0.10). TTNT 역시 ibrutinib 용량 감량군에서 더 길었습니다 (조정 HR, 0.61, p=0.36). 다만, 이러한 실제 임상 데이터는 관찰 연구의 특성상 잠재적인 교란 요인에 영향을 받을 수 있습니다.

존슨앤드존슨 이노베이티브 메디슨의 종양학 분야 글로벌 의학부 부사장인 Mark Wildgust 박사는 “이번 최신 연구 결과는 세계에서 가장 포괄적으로 연구된 Bruton's tyrosine kinase 억제제이자 만성 림프구성 백혈병 치료의 근간이 되는 ibrutinib을 뒷받침하는 강력한 데이터에 힘을 더한다”며, “첫 승인 이후 10년을 돌아보며, ibrutinib은 B세포 악성 종양과 함께 살아가는 삶의 의미를 재정의한 진보의 증거로 서 있다”고 강조했습니다.

RESONATE-2 연구에서 환자들은 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 발생할 때까지 매일 경구 ibrutinib 420mg(n=136)을 투여받거나, 최대 12주기의 정맥 주사 클로람부실(n=133)을 투여받았습니다. 연구의 일차 평가 변수는 독립적 검토 위원회 평가에 따른 PFS였으며, OS, 전체 반응률(ORR), 안전성은 이차 평가 변수였습니다. ibrutinib 투여 환자의 OS는 세계보건기구(WHO)가 발표한 2019년 생명표를 이용해 연령이 일치하는 유럽 인구의 예상 생존율과 비교되었습니다.