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길리어드, 방광암 치료제 TRODELVY 관련 3상 임상시험 결과 발표 [서울=뉴스핌] 길리어드 사이언스(Gilead Sciences, Inc., Nasdaq: GILD)는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암(mUC) 환자를 대상으로 진행한 3상 확증 임상시험 TROPiCS-04의 최상위 결과를 발표했습니다. 이번 TROPiCS-04 연구는 이전에 백금 기반 화학요법 및 항 PD-(L)1 치료를 받은 mUC 환자를 대상으로, 길리어드의 Trodelvy®(sacituzumab govitecan-hziy; SG)와 단일 요법 화학요법(의사 선택 치료, TPC)의 효과를 비교 평가했습니다. 연구 결과, 전체 치료 의향 집단(ITT)에서 전체 생존 기간(OS)이라는 주요 평가 지표를 충족하지 못했습니다. 다만, Trodelvy 투여군에서 OS의 수치적 개선이 관찰되었으며, 사전에 지정된 일부 하위 그룹 및 무진행 생존 기간(PFS), 전체 반응률(ORR)과 같은 이차 평가 지표에서도 개선 경향이 나타났습니다. 사전 지정된 하위 그룹 분석은 공식적인 통계 검증을 위한 알파 통제 대상이 아니었습니다. 해당 데이터는 추후 의학 학회에서 발표될 예정입니다. 전체 연구 집단에서 Trodelvy 투여군이 TPC 투여군에 비해 이상 반응으로 인한 사망 사례가 더 많았습니다. 이러한 사망 사례는 주로 치료 초기에 발생했으며, 감염을 포함한 호중구 감소증 합병증과 관련이 있었습니다. 길리어드는 이 데이터를 추가로 조사하고 있으며, 호중구 감소증 합병증 예방을 위한 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 사용의 중요성을 의료진에게 다시 한번 강조할 계획입니다. Trodelvy는 중증 또는 생명을 위협하는 호중구 감소증에 대한 박스 경고가 있습니다. Trodelvy의 승인된 유방암 적응증 또는 기타 연구 목적 사용에 대한 알려진 안전성 프로파일에는 변화가 없습니다. 현재까지 Trodelvy의 안전성 프로파일은 전반적으로 내약성이 우수하며, Trodelvy의 승인된 적응증 및 임상 시험에서 40,000명 이상의 환자에게 사용된 결과와 일관성을 보이고 있습니다. 길리어드는 현재 데이터를 계속 분석 중이며, 미국 식품의약국(FDA)과 결과를 논의하고 향후 계획을 조율할 예정입니다. 미국에서 Trodelvy는 이전에 백금 기반 화학요법 및 항 PD-(L)1 치료를 받은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암(mUC) 환자에게 가속 승인되었습니다. 이 적응증은 종양 반응률 및 반응 기간을 기반으로 가속 승인되었으며, 지속적인 승인은 TROPiCS-04 연구를 포함한 확증 임상 시험에서의 임상적 이점 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다. 전이성 요로상피암은 공격적인 질환으로, 주로 동반 질환을 앓고 있는 고령 환자에게서 흔하게 발생하며 노화와 관련된 추가적인 변화를 동반합니다. 최근의 발전에도 불구하고, 진단 후 5년 이상 생존하는 환자의 비율은 8%에 불과할 정도로 예후가 좋지 않습니다. 이러한 결과는 이전에 백금 기반 화학요법 및 면역관문억제제 치료를 받은 mUC 환자를 치료하는 데 어려움이 있음을 부분적으로 반영할 수 있습니다. 장기적인 치료 결과를 개선하기 위한 새로운 치료 옵션에 대한 시급한 필요성이 존재합니다. 길리어드는 이 중요한 연구에 기여한 환자, 가족, 연구자 및 지지자들에게 감사를 표했습니다. 또한 방광암 환자들의 미충족 의료 수요를 해결하기 위한 치료법 발전에 전념할 것이라고 밝혔습니다. Trodelvy는 최초로 승인된 Trop-2 표적 항체-약물 접합체(ADC)로, 두 가지 다른 유형의 전이성 유방암에서 의미 있는 생존율 개선 효과를 입증했습니다. 현재 Trodelvy에 대한 20개 이상의 임상 시험이 진행 중입니다. 미국 내 Trodelvy의 적응증은 다음과 같습니다. - 이전에 두 가지 이상의 전신 요법, 그중 최소 하나는 전이성 질환에 대한 치료를 받은 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 삼중 음성 유방암(mTNBC) 환자 - 전이성 설정에서 내분비 기반 요법 및 최소 두 가지 추가 전신 요법을 받은 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 호르몬 수용체(HR) 양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 음성(IHC 0, IHC 1+ 또는 IHC 2+/ISH–) 유방암 환자 - 이전에 백금 기반 화학요법 및 프로그램화된 세포 사멸 수용체-1(PD-1) 또는 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1) 억제제 치료를 받은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암(mUC) 환자. 이 적응증은 종양 반응률 및 반응 기간을 기반으로 가속 승인되었으며, 지속적인 승인은 확증 임상 시험에서의 임상적 이점 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다. 미국 내 Trodelvy의 중요 안전성 정보는 다음과 같습니다. 박스 경고: 호중구 감소증 및 설사 중증 또는 생명을 위협하는 호중구 감소증이 발생할 수 있습니다. 절대 호중구 수치가 1500/mm³ 미만이거나 호중구 감소증 열이 있는 경우 Trodelvy 투여를 중단해야 합니다. 치료 중 주기적으로 혈액 세포 수를 모니터링해야 합니다. 이차 예방을 위해 G-CSF 사용을 고려해야 합니다. 호중구 감소증 열이 있는 환자에게는 지체 없이 항감염 치료를 시작해야 합니다. 중증 설사가 발생할 수 있습니다. 설사가 있는 환자를 모니터링하고 필요한 경우 수액 및 전해질을 공급해야 합니다. 설사 발생 시 감염성 원인을 평가하고, 음성인 경우 즉시 로페라미드를 시작해야 합니다. 중증 설사가 발생하면 설사가 1등급 이하로 회복될 때까지 Trodelvy 투여를 중단하고 이후 용량을 줄여야 합니다. 금기 사항: Trodelvy에 대한 중증 과민 반응. 경고 및 주의 사항: 호중구 감소증: 중증, 생명을 위협하거나 치명적인 호중구 감소증이 발생할 수 있으며 용량 조절이 필요할 수 있습니다. Trodelvy 투여 환자의 64%에서 호중구 감소증이 발생했으며, 3-4등급 호중구 감소증은 49%, 호중구 감소증 열은 6%에서 발생했습니다. 호중구 감소증성 대장염은 1.4%에서 발생했습니다. 어떤 주기든 1일차에 절대 호중구 수가 1500/mm³ 미만이거나 8일차에 1000/mm³ 미만인 경우 Trodelvy 투여를 중단해야 합니다. 호중구 감소증 열이 있는 경우 Trodelvy 투여를 중단해야 합니다. 임상적으로 필요하거나 미국 제품 정보(USPI) 표 1에 명시된 대로 G-CSF를 투여해야 합니다. 설사: Trodelvy 투여 환자의 64%에서 설사가 발생했으며, 3-4등급 설사는 11%에서 발생했습니다. 한 환자에서 설사 후 장 천공이 발생했습니다. 탈수 및 후속 급성 신장 손상을 유발한 설사는 전체 환자의 0.7%에서 발생했습니다. 3-4등급 설사가 발생하면 설사가 1등급 이하로 회복될 때까지 Trodelvy 투여를 중단하고 재개해야 합니다. 발생 시 감염성 원인을 평가하고, 음성인 경우 즉시 로페라미드 4mg을 초기 용량으로 투여하고 이후 설사 발생 시마다 2mg씩 최대 16mg/일까지 투여합니다. 설사가 회복된 후 12시간이 지나면 로페라미드 투여를 중단합니다. 임상적으로 필요한 경우 추가적인 보조 조치(예: 수액 및 전해질 보충)를 시행할 수 있습니다. 치료에 과도한 콜린성 반응을 보이는 환자는 후속 치료 시 적절한 사전 약물(예: 아트로핀)을 투여받을 수 있습니다. 과민 반응 및 주입 관련 반응: 생명을 위협하는 아나필락시스 반응을 포함한 심각한 과민 반응이 Trodelvy 투여 시 발생했습니다. 심각한 징후 및 증상으로는 심정지, 저혈압, 쌕쌕거림, 혈관부종, 부종, 폐렴 및 피부 반응이 있었습니다. 투여 후 24시간 이내에 과민 반응이 35%의 환자에게서 발생했으며, 3-4등급 과민 반응은 2%에서 발생했습니다. Trodelvy의 영구적인 투여 중단을 유발한 과민 반응의 발생률은 0.2%였습니다. 아나필락시스 반응의 발생률은 0.2%였습니다. 주입 전 약물 투여가 권장됩니다. 이러한 반응을 치료하기 위한 약물 및 응급 장비를 즉시 사용할 수 있도록 준비해야 합니다. 각 주입 중 및 주입 완료 후 최소 30분 동안 환자를 과민 반응 및 주입 관련 반응에 대해 면밀히 관찰해야 합니다. 4등급 주입 관련 반응의 경우 Trodelvy 투여를 영구적으로 중단해야 합니다. 메스꺼움 및 구토: Trodelvy 투여 환자의 64%에서 메스꺼움이 발생했으며, 3-4등급 메스꺼움은 3%에서 발생했습니다. 구토는 35%의 환자에게서 발생했으며, 3-4등급 구토는 2%에서 발생했습니다. 화학요법으로 인한 메스꺼움 및 구토(CINV) 예방을 위해 두 가지 또는 세 가지 약물 조합 요법(예: 덱사메타손과 5-HT3 수용체 길항제 또는 NK1 수용체 길항제 및 기타 지시된 약물)으로 사전 약물 투여해야 합니다. 3등급 메스꺼움 또는 3-4등급 구토가 발생하면 Trodelvy 투여를 중단하고 1등급 이하로 회복되면 추가적인 보조 조치와 함께 재개해야 합니다. 임상적으로 필요한 경우 추가적인 항구토제 및 기타 보조 조치를 시행할 수 있습니다. 모든 환자에게 메스꺼움 및 구토 예방 및 치료에 대한 명확한 지침과 함께 가정용 약물을 제공해야 합니다. UGT1A1 활성 감소 환자의 이상 반응 위험 증가: 우라실 디포스페이트 글루쿠로닐기전이효소 1A1(UGT1A1)*28 대립유전자에 대해 동형접합성인 환자는 호중구 감소증, 호중구 감소증 열 및 빈혈의 위험이 증가하며, Trodelvy 투여 시 다른 이상 반응의 위험도 증가할 수 있습니다. UGT1A1*28 대립유전자에 대해 동형접합성인 환자의 3-4등급 호중구 감소증 발생률은 58%, UGT1A1*28 대립유전자에 대해 이형접합성인 환자는 49%, 야생형 대립유전자에 대해 동형접합성인 환자는 43%였습니다. UGT1A1*28 대립유전자에 대해 동형접합성인 환자의 3-4등급 빈혈 발생률은 21%, UGT1A1*28 대립유전자에 대해 이형접합성인 환자는 10%, 야생형 대립유전자에 대해 동형접합성인 환자는 9%였습니다. UGT1A1 활성이 감소된 것으로 알려진 환자는 이상 반응에 대해 면밀히 모니터링해야 합니다. 급성 조기 발현 또는 비정상적으로 심각한 이상 반응의 징후가 있는 환자의 경우 임상적 평가에 따라 Trodelvy 투여를 중단하거나 영구적으로 중단할 수 있으며, 이는 UGT1A1 기능 저하를 나타낼 수 있습니다. 태아 독성: 작용 기전에 따라 Trodelvy는 임산부에게 투여 시 기형 유발 및/또는 태아 사망을 유발할 수 있습니다. Trodelvy는 유전 독성 성분인 SN-38을 포함하고 있으며 빠르게 분열하는 세포를 표적으로 합니다. 임산부 및 가임기 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다. 가임기 여성은 Trodelvy 치료 중 및 마지막 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임을 사용해야 합니다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자는 Trodelvy 치료 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임을 사용해야 합니다. 이상 반응: 통합 안전성 집단에서 가장 흔한(≥ 25%) 이상 반응(검사치 이상 포함)은 백혈구 수 감소(84%), 호중구 수 감소(75%), 헤모글로빈 감소(69%), 설사(64%), 메스꺼움(64%), 림프구 수 감소(63%), 피로(51%), 탈모(45%), 변비(37%), 혈당 증가(37%), 알부민 감소(35%), 구토(35%), 식욕 부진(30%), 크레아티닌 청소율 감소(28%), 알칼리성 인산분해효소 증가(28%), 마그네슘 감소(27%), 칼륨 감소(26%), 나트륨 감소(26%)였습니다. ASCENT 연구(국소 진행성 또는 전이성 삼중 음성 유방암)에서 가장 흔한 이상 반응(발생률 ≥25%)은 피로, 설사, 메스꺼움, 탈모, 변비, 구토, 복통 및 식욕 부진이었습니다. 가장 흔한 중증 이상 반응(SAR)(>1%)은 호중구 감소증(7%), 설사(4%), 폐렴(3%)이었습니다. SAR은 27%의 환자에게서 보고되었으며, 5%는 이상 반응으로 인해 치료를 중단했습니다. ASCENT 연구에서 가장 흔한 3-4등급 검사치 이상(발생률 ≥25%)은 호중구, 백혈구 및 림프구 감소였습니다. TROPiCS-02 연구(국소 진행성 또는 전이성 HR 양성, HER2 음성 유방암)에서 가장 흔한 이상 반응(발생률 ≥25%)은 설사, 피로, 메스꺼움, 탈모였습니다.