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존슨앤드존슨, 다발골수종 치료제 CARVYKTI® 유럽 판매 승인 확대

[서울=뉴스핌] 김민지 기자 = 존슨앤드존슨(Johnson & Johnson)의 자회사인 얀센-시라그 인터내셔널(Janssen-Cilag International NV)은 유럽연합 집행위원회(EC)가 CARVYKTI®(ciltacabtagene autoleucel; cilta-cel)의 2형 변경 승인을 내렸다고 22일 밝혔다.

이번 승인은 최소 한 가지 이상의 면역조절제(IMiD) 및 단백질분해효소 억제제(PI)를 포함한 이전 치료 경험이 있고, 마지막 치료에서 질병이 진행되었으며 레날리도마이드에 불응성인 재발성 및 불응성 다발골수종(RRMM) 성인 환자 치료에 대한 것이다.

Cilta-cel은 다발골수종 세포에서 높게 발현되는 단백질인 B세포 성숙 항원(BCMA)을 표적으로 하는 혁신적인 키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T) 치료제다. 이번 승인으로 cilta-cel은 유럽에서 최초로 BCMA CAR-T 치료제가 승인되어, 적격 환자에게 첫 번째 재발 시점부터 치료 기회를 제공하게 되었다.

불치성 혈액암인 다발골수종은 2022년 유럽연합에서 35,000건 이상의 신규 사례가 진단되었다. 대부분의 다발골수종 환자는 표준 치료 후 재발하며, 치료 라인이 추가될수록 반응률이 낮아지고 치료 간격이 짧아지며 독성 및 동반 질환 발생률이 증가하는 경향을 보인다. 다발골수종의 재발 속도와 공격성을 고려할 때, 질병을 다른 방식으로 조기에 공격하는 새로운 치료법의 필요성이 대두되고 있다.

에드먼드 찬(Edmond Chan) 존슨앤드존슨 혁신 의학 유럽, 중동 및 아프리카 지역 혈액학 치료 분야 책임자는 “Cilta-cel은 새로운 치료 옵션을 필요로 하는 환자들에게 긍정적인 결과를 지속적으로 제공하는 매우 혁신적이고 개인 맞춤형 세포 치료제”라며, “오늘의 승인은 다발골수종 환자들이 치료 경로 초기에 cilta-cel 치료를 통해 질병의 경과를 바꾸고 예후를 개선할 잠재력을 갖게 되었다는 점에서 중요한 진전”이라고 말했다.

Cilta-cel의 적응증 확대는 재발성 및 레날리도마이드 불응성 다발골수종 환자에서 cilta-cel의 효능과 안전성을 평가한 3상 CARTITUDE-4 연구의 긍정적인 결과를 기반으로 한다. 이 연구 결과는 뉴잉글랜드 의학 저널(The New England Journal of Medicine)에 게재된 바 있다.

CARTITUDE-4 연구에는 최소 한 가지 이상의 치료(1~3회) 경험이 있고, 단백질분해효소 억제제(PI)와 면역조절제(IMiD)를 포함했으며 레날리도마이드에 불응성인 재발성 다발골수종 환자 419명이 참여했다. 환자들은 무작위로 자가 채취, 브릿지 치료, 림프구 감소 요법 및 cilta-cel 투여(208명) 또는 표준 치료(SOC, 다라투무맙, 포말리도마이드, 덱사메타손(DPd) 또는 포말리도마이드, 보르테조밉, 덱사메타손(PVd) 포함, 211명)를 받았다.

중앙값 15.9개월 추적 관찰 결과, cilta-cel 단회 투여는 표준 치료 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 유의미하게 감소시켰다(위험비 [HR]: 0.26; 95% 신뢰 구간 [CI], 0.2-0.4). cilta-cel 투여군의 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 도달하지 못했으며, 표준 치료군은 11.8개월(95% CI, 10-14)이었다. 12개월 시점의 추정 PFS율은 cilta-cel 투여군에서 76%(95% CI, 69-81), 표준 치료군에서 49%(95% CI, 42-55)로 나타났다.

전체 반응률(ORR)은 cilta-cel 투여군에서 85%였으며, 완전 관해(CR) 이상을 달성한 환자는 73%였다. 표준 치료군에서는 ORR이 67%, CR 이상이 22%였다. 최소 잔존 질병(MRD) 음성률은 cilta-cel 투여군(61%)이 표준 치료군(16%)보다 높았다.

중앙값 28.7개월 추적 관찰 후, 전체 생존기간(OS) 중앙값은 cilta-cel 투여군(95% CI, NE-NE) 및 표준 치료군(95% CI, 34-NE) 모두 추정되지 않았으나, cilta-cel 투여군에서 유리한 경향을 보였다(HR: 0.57; 95% CI, 0.4-0.8).

예수스 산 미겔(Jesús San Miguel) 스페인 나바라 대학 임상 및 번역 의학 책임자는 “레날리도마이드 불응성 다발골수종 환자는 표준 치료에 조기 저항성을 보이고 치료 라인이 추가될수록 질병이 기하급수적으로 악화되는 경향이 있다”며, “Cilta-cel 단회 투여는 첫 번째 재발 시점부터 현재 치료 옵션 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 유의미하게 낮추는 것으로 나타났다”고 말했다.

안전성 평가 대상 환자군(각 군 208명)에서 이상 반응(AE)이 평가되었다. 뉴잉글랜드 의학 저널에 발표된 결과에 따르면, 두 그룹 모두에서 가장 흔한 3등급 또는 4등급 이상 반응은 혈액학적 이상 반응으로, 호중구 감소증(cilta-cel: 90%; SOC: 82%), 혈소판 감소증(cilta-cel: 41%; SOC: 19%), 빈혈(cilta-cel: 36%; SOC: 14%) 등이었다. 중대한 이상 반응은 cilta-cel 투여군에서 92명(44%), 표준 치료군에서 81명(39%)에게서 보고되었다. 감염은 cilta-cel 투여군 환자의 62%, 표준 치료군 환자의 71%에서 발생했다. 전체적으로 cilta-cel 투여군에서 39명, 표준 치료군에서 46명이 사망했으며, 이 중 10명의 cilta-cel 투여 환자와 5명의 표준 치료 환자는 치료 관련 이상 반응으로 사망했다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 cilta-cel을 투여받은 176명 중 76%(3등급 또는 4등급 1%)에게서 발생했다.

유럽연합 집행위원회는 또한 cilta-cel의 조건부 판매 허가(MA)를 표준 판매 허가로 전환하는 것을 승인했으며, 이는 조건부 승인에 따른 의무 사항이 충족되었음을 의미한다.

조던 셰터(Jordan Schecter) 존슨앤드존슨 혁신 의학 다발골수종 질병 영역 책임자는 “우리의 목표는 복잡한 질병의 각 단계에서 환자들의 요구를 충족시키기 위해 과학을 발전시키는 것”이라며, “Cilta-cel은 다발골수종을 재정의하고 궁극적으로 환자들에게 지속적인 관해를 달성하기 위한 우리의 노력에 중요한 부분”이라고 말했다.

이번 유럽연합 집행위원회의 승인은 지난 4월 5일 미국 식품의약국(FDA)이 최소 한 가지 이상의 단백질분해효소 억제제(PI) 및 면역조절제(IMiD)를 포함한 이전 치료 경험이 있고 레날리도마이드에 불응성인 재발성 또는 불응성 다발골수종 성인 환자 치료를 위해 cilta-cel을 승인한 데 따른 것이다.

CARTITUDE-4는 재발성 및 레날리도마이드 불응성 다발골수종 성인 환자에서 PVd 또는 DPd 대비 cilta-cel의 효능과 안전성을 평가한 최초의 국제 무작위 공개 3상 연구로, 1~3회의 이전 치료를 받은 환자들이 참여했다. 연구 참가자들은 이전에 1~3회의 치료를 받았으며, 단백질분해효소 억제제(PI)와 면역조절제(IMiD)를 포함했고 레날리도마이드에 불응성이었다. 환자들은 무작위로 자가 채취, 브릿지 치료, 림프구 감소 요법 및 cilta-cel 투여(208명) 또는 표준 치료(PVd 또는 DPd 포함, 211명)를 받았다. 연구의 주요 평가 변수는 무진행 생존기간(PFS)으로, 무작위 배정일부터 IMWG 기준에 따라 처음 문서화된 질병 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망일까지의 시간을 정의한다.

또한, 2024년 2월 유럽의약품청(EMA) 산하 희귀의약품위원회(COMP)는 cilta-cel의 희귀의약품 지정 유지를 권고했다. 2022년 2월, 미국 FDA는 처음으로 단백질분해효소 억제제(PI), 면역조절제(IMiD), 항-CD38 단클론 항체를 포함한 4회 이상의 이전 치료를 받은 성인 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자 치료를 위해 cilta-cel을 승인한 바 있다.

Cilta-cel의 이상 반응, 용법 및 용량, 금기 사항 및 기타 주의 사항에 대한 자세한 내용은 제품 특성 요약(Summary of Product Characteristics)을 참조해야 한다. 유럽의약품청 규정에 따라 cilta-cel은 추가 모니터링 대상이다.

Cilta-cel은 BCMA를 표적으로 하는 유전적으로 변형된 자가 T세포 면역 치료제로, 환자 자신의 T세포를 BCMA를 발현하는 세포를 제거하도록 지시하는 CAR 유전자를 삽입하여 재프로그래밍하는 방식이다. BCMA는 주로 악성 다발골수종 B계열 세포, 후기 B세포 및 형질 세포 표면에 발현된다. Cilta-cel의 CAR 단백질은 인간 BCMA에 대한 높은 친화도를 제공하도록 설계된 두 개의 BCMA 표적 단일 도메인을 특징으로 한다. BCMA 발현 세포에 결합하면 CAR은 T세포 활성화, 증식 및 표적 세포 제거를 촉진한다.

2017년 12월, 존슨앤드존슨의 자회사인 얀센 바이오테크(Janssen Biotech, Inc.)는 Legend Biotech USA, Inc.와 cilta-cel의 개발 및 상업화를 위한 전 세계 라이선스 및 협력 계약을 체결했다.

다발골수종은 현재 완치가 불가능한 혈액암으로, 골수 내에 존재하는 형질 세포라는 백혈구의 일종에 영향을 미친다. 다발골수종에서는 이러한 악성 형질 세포가 계속 증식하여 신체에 축적되고 정상 혈액 세포를 밀어내며, 종종 뼈 파괴 및 기타 심각한 합병증을 유발한다. 유럽연합에서는 2022년에 35,000명 이상이 다발골수종 진단을 받았고 22,700명 이상이 사망한 것으로 추정된다.

일부 다발골수종 환자는 초기 증상이 없지만, 다른 환자들은 골절 또는 통증, 낮은 적혈구 수치, 피로, 높은 칼슘 수치, 감염 또는 신장 손상과 같은 일반적인 징후 및 증상을 경험할 수 있다.