아스트라제네카와 다이이치산쿄의 Enhertu, HER2 양성 조기 유방암 환자를 위한 미국 FDA 승인 획득

존슨앤드존슨(JNJ)의 다발골수종 치료제 CARVYKTI®(ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel)가 미국 식품의약국(FDA) 산하 종양학 약물 자문위원회(ODAC)로부터 재발성 또는 불응성 다발골수종 성인 환자 치료에 대한 긍정적인 권고를 받았습니다. ODAC는 최소 한 번의 단백질분해효소 억제제(PI) 및 면역조절제(IMiD) 치료를 받았고 레날리도마이드에 불응성을 보이는 환자를 대상으로 CARVYKTI®의 사용을 지지했습니다. 위원회는 3상 CARTITUDE-4 연구의 생존 및 안전성 데이터를 검토한 결과, CARVYKTI®의 위험-이익 평가가 유리하다고 만장일치(11대 0)로 결정했습니다. CARTITUDE-4 연구를 기반으로 한 보충 생물학적 제제 허가 신청(sBLA)은 현재 FDA의 검토 중이며, 처방약 사용자 부담금법(PDUFA)에 따른 최종 결정일은 4월 5일입니다. 존슨앤드존슨 혁신 의학 부문의 다발골수종 질병 영역 리더인 Jordan Schecter 박사는 "CARTITUDE-4 데이터를 바탕으로 초기 치료 단계에서 CARVYKTI®에 대한 자문위원회의 지지에 기쁘게 생각한다"며, "환자 치료 발전에 헌신하는 의사이자 연구자로서, 초기 치료 단계에서 CARVYKTI®의 잠재력은 다발골수종 환자들에게 중요한 치료 옵션이 될 것"이라고 말했습니다. ODAC는 CARVYKTI®의 첫 무작위 3상 연구인 CARTITUDE-4 연구 데이터를 검토했습니다. 이 연구는 1~3회의 이전 치료를 받았고 레날리도마이드에 불응성을 보이는 재발성 다발골수종 환자를 대상으로 CARVYKTI®와 포말리도마이드, 보르테조밉, 덱사메타손(PVd) 또는 다라투무맙, 포말리도마이드, 덱사메타손(DPd)의 효능 및 안전성을 비교 평가했습니다. 이 데이터는 최근 유럽의약품청(EMA) 산하 인간의약품위원회(CHMP)가 최소 한 번의 IMiD 및 PI 치료를 받았고 레날리도마이드에 불응성을 보이는 재발성 및 불응성 다발골수종 환자 치료에 대한 CARVYKTI®의 제2형 변경 신청에 대해 긍정적인 의견을 제시한 근거가 되기도 했습니다. CARTITUDE-4 연구 결과는 2023년 미국 임상종양학회(ASCO) 연례 회의에서 처음 발표되었으며, 뉴잉글랜드 의학 저널(The New England Journal of Medicine)에 게재되었습니다. 마운트 시나이 병원의 다발골수종 통합 치료 센터 소장이자 내과, 혈액학 및 종양학 교수인 Sundar Jagannath 박사는 "다발골수종은 환자들이 시간이 지남에 따라 치료에 재발하거나 불응성을 보이는 미충족 의료 수요가 높은 질병"이라며, "이 진행성 질환의 초기 치료에 사용할 수 있는 실타셀과 같은 세포 치료제의 가용성은 환자들에게 일회성 주입으로 깊고 지속적인 반응을 얻을 기회를 제공한다는 점에서 매우 중요하다"고 강조했습니다. ODAC는 FDA의 요청에 따라 종양 질환 치료에 사용되는 인체 의약품의 안전성 및 유효성 데이터를 검토하고 평가하기 위해 소집됩니다. 위원회는 평가를 바탕으로 비구속적인 권고를 하지만, 최종적인 약물 승인 결정은 FDA가 내립니다. 2022년 5월, 유럽 집행위원회는 최소 3회 이상의 IMiD 제제, PI 및 항-CD38 항체 치료를 받았고 마지막 치료에서 질병이 진행된 성인 재발성 및 불응성 다발골수종 환자 치료를 위해 CARVYKTI®에 대한 조건부 마케팅 승인을 부여했습니다. CARVYKTI®는 BCMA(B-cell maturation antigen)를 표적으로 하는 유전자 변형 자가 T세포 면역요법으로, 환자 자신의 T세포를 재프로그래밍하여 BCMA를 발현하는 세포를 제거하도록 설계된 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시킵니다. BCMA는 주로 악성 다발골수종 B세포 계열 세포, 후기 B세포 및 형질세포 표면에 발현됩니다. CARVYKTI®의 CAR 단백질은 인간 BCMA에 대한 높은 친화도를 부여하도록 설계된 두 개의 BCMA 표적 단일 도메인을 특징으로 합니다. BCMA 발현 세포에 결합하면 CAR는 T세포 활성화, 증식 및 표적 세포 제거를 촉진합니다. 2017년 12월, 얀센 바이오텍(Janssen Biotech, Inc.)은 레전드 바이오텍 USA(Legend Biotech USA, Inc.)와 CARVYKTI® 개발 및 상용화를 위한 전 세계 독점 라이선스 및 협력 계약을 체결했습니다. 다발골수종은 골수에서 발견되는 백혈구의 일종인 형질세포에 영향을 미치는 완치 불가능한 혈액암입니다. 다발골수종에서는 이러한 형질세포가 빠르게 증식하고 퍼져나가 골수 내 정상 세포를 종양으로 대체합니다. 다발골수종은 전 세계적으로 세 번째로 흔한 혈액암이며 완치되지 않는 질병으로 남아 있습니다. 2024년 미국에서는 35,000명 이상이 다발골수종 진단을 받고 12,000명 이상이 이 질병으로 사망할 것으로 추정됩니다. 다발골수종 환자의 5년 생존율은 59.8%입니다. 일부 다발골수종 환자는 초기 증상이 없지만, 대부분의 환자는 골절 또는 통증, 낮은 적혈구 수치, 피로, 높은 칼슘 수치, 신장 문제 또는 감염과 같은 증상으로 진단됩니다. CARVYKTI®의 중요한 안전성 정보에는 사이토카인 방출 증후군(CRS), 신경 독성, HLH/MAS(혈구탐식성 림프조직구증/대식세포 활성화 증후군), 장기간 및 재발성 혈구 감소증에 대한 경고가 포함됩니다. CRS는 치명적이거나 생명을 위협하는 반응을 포함하여 발생할 수 있으며, 토실리주맙 또는 토실리주맙과 코르티코스테로이드로 치료해야 합니다. 면역 효과 세포 관련 신경 독성 증후군(ICANS) 또한 치명적이거나 생명을 위협할 수 있으며, 파킨슨증, 길랭-바레 증후군 및 관련 합병증도 발생할 수 있습니다. HLH/MAS는 CRS 또는 신경 독성과 함께 발생할 수 있으며, 치명적이거나 생명을 위협할 수 있습니다. 조혈 기능 회복을 위한 줄기세포 이식이 필요한 장기간 및/또는 재발성 혈구 감소증도 발생할 수 있습니다. CARVYKTI®는 위험 평가 및 완화 전략(REMS)인 CARVYKTI® REMS 프로그램을 통해서만 제한적으로 제공됩니다. CRS는 환자의 95%(92/97명)에서 발생했으며, 3등급 이상의 CRS는 5%(5/97명)에서 발생했고, 1명의 환자에서 5등급 CRS가 보고되었습니다. CRS 발병까지의 중앙값은 7일이었습니다. CRS의 가장 흔한 증상으로는 발열(100%), 저혈압(43%), AST 증가(22%), 오한(15%), ALT 증가(14%), 동성 빈맥(11%) 등이 있었습니다. CRS와 관련된 3등급 이상의 사건에는 AST 및 ALT 증가, 고빌리루빈혈증, 저혈압, 발열, 저산소증, 호흡 부전, 급성 신장 손상, 파종성 혈관 내 응고 및 출혈, HLH/MAS, 협심증, 상심실 및 심실 빈맥, 권태감, 근육통, C-반응성 단백질, 페리틴, 알칼리성 포스파타제 및 감마-글루타밀 전이효소 증가 등이 포함됩니다. CRS는 임상 증상에 따라 진단되며, 발열, 저산소증 및 저혈압의 다른 원인을 평가하고 치료해야 합니다. CRS는 HLH/MAS의 증상과 관련이 있을 수 있으며, 두 증후군의 생리학적 과정은 겹칠 수 있습니다. HLH/MAS는 잠재적으로 생명을 위협하는 상태입니다. CRS의 진행성 증상이나 치료에도 반응하지 않는 CRS 환자의 경우 HLH/MAS 증거를 평가해야 합니다. 혈소판 감소증, 응고 장애 및 항응고 치료 상황에서 복막 후 출혈로 사망한 환자가 있었습니다. 97명 중 69명(71%)의 환자가 실타카브타진 오토류셀 주입 후 CRS 치료를 위해 토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 44명(45%)은 토실리주맙만 투여받았고, 24명(25%)은 토실리주맙과 코르티코스테로이드를 투여받았으며, 1명(1%)은 코르티코스테로이드만 투여받았습니다. CARVYKTI® 주입 전에 최소 두 번의 토실리주맙 투여가 가능하도록 해야 합니다. REMS 인증 의료 시설에서 CARVYKTI® 주입 후 최소 10일 동안 매일 CRS의 징후 및 증상을 모니터링해야 합니다. 주입 후 최소 4주 동안 CRS의 징후 또는 증상을 모니터링해야 합니다. CRS의 첫 징후가 나타나면 즉시 지지 요법, 토실리주맙 또는 토실리주맙과 코르티코스테로이드 치료를 시작해야 합니다. 환자에게 CRS의 징후 또는 증상이 언제든지 발생할 경우 즉시 의료 지원을 받도록 교육해야 합니다. 신경 독성은 심각하거나 생명을 위협하거나 치명적일 수 있으며, ICANS, 파킨슨증 징후 및 증상을 동반한 신경 독성, 길랭-바레 증후군, 면역 매개성 척수염, 말초 신경병증을 포함합니다.