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화이자, 방광암 치료제 PADCEV와 KEYTRUDA 병용 요법 FDA 승인 [2023년 12월 15일] 화이자(Pfizer Inc., NYSE: PFE)와 아스텔라스 제약(Astellas Pharma Inc., TSE:4503)은 현지 시간 12월 15일, 미국 식품의약국(FDA)이 PADCEV® (enfortumab vedotin-ejfv)와 KEYTRUDA® (pembrolizumab) 병용 요법을 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암(la/mUC) 성인 환자 치료제로 승인했다고 밝혔습니다. 이번 승인으로 해당 병용 요법은 현재 표준 치료법인 백금 기반 화학요법에 대한 대안을 제공하는 최초의 항체-약물 접합체(ADC)와 PD-1 억제제 병용 치료제가 되었습니다. 이번 승인은 획기적인 EV-302 임상 3상 시험 결과를 기반으로 합니다. 이 시험은 이전에 치료받은 적 없는 la/mUC 환자를 대상으로 PADCEV와 pembrolizumab 병용 요법이 표준 백금 기반 화학요법 대비 전체 생존 기간(OS) 및 무진행 생존 기간(PFS)을 거의 두 배 가까이 연장시키는 것으로 나타났습니다. EV-302 임상시험 결과는 유럽종양학회(ESMO) 2023에서 발표되었습니다. EV-302 시험은 또한 백금 함유 화학요법에 적합하지 않은 la/mUC 성인 환자에 대한 미국 가속 승인(2023년 4월 승인)을 확증하는 역할을 하며, 백금 함유 화학요법에 적합한 환자까지 적응증을 확대했습니다. EV-302는 글로벌 허가 신청의 근거 자료로도 활용될 예정입니다. 화이자 항암 부문 최고 개발 책임자인 Roger Dansey 박사는 "EV-302 3상 연구에서 PADCEV와 pembrolizumab 병용 요법은 진행성 방광암 환자에게 생존 혜택을 입증했으며, 화학요법 대비 전체 생존 기간과 무진행 생존 기간을 거의 두 배로 늘렸습니다. 우리는 이 병용 요법의 승인이 진행성 방광암의 표준 치료를 변화시키고 환자들이 사랑하는 사람들과 더 많은 시간을 보낼 수 있기를 바랍니다."라고 말했습니다. 아스텔라스 항암 개발 부문 총괄 부사장인 Ahsan Arozullah 박사는 "오늘 FDA 승인은 진행성 방광암 치료에 있어 패러다임의 변화를 의미하며, 이 공격적인 질병으로 고통받는 수천 명의 미국인들에게 희망을 제공합니다. 수십 년간 표준 치료법으로 여겨져 온 백금 화학요법보다 우수성을 입증한 진행성 요로상피암 치료제가 승인되었다는 점에서 주목할 만한 성과입니다."라고 덧붙였습니다. EV-302 시험은 백금 함유 화학요법 대비 전체 생존 기간(OS) 및 무진행 생존 기간(PFS)이라는 두 가지 주요 평가 지표를 충족했습니다. 병용 요법 치료 시 전체 생존 기간 중앙값은 31.5개월(95% CI: 25.4-NR)로, 화학요법의 16.1개월(95% CI: 13.9-18.3) 대비 사망 위험을 53% 감소시켰습니다(위험비 [HR]=0.47; 95% 신뢰 구간 [CI]: 0.38-0.58; P<0.00001). 무진행 생존 기간 중앙값은 병용 요법에서 12.5개월(95% CI: 10.4-16.6)로, 화학요법의 6.3개월(95% CI: 6.2-6.5) 대비 암 진행 또는 사망 위험을 55% 감소시켰습니다(HR=0.45; 95% CI: (0.38-0.54); P<0.00001). 백금 적격 및 비적격 환자군(각각 n=244, 198)에서 사망 위험은 각각 47%, 57% 감소했으며, 진행 또는 사망 위험은 각각 52%, 57% 감소했습니다. PD-L1 발현군 및 고발현군(각각 n=184, 254)에서도 사망 위험은 각각 56%, 51% 감소했으며, 진행 또는 사망 위험은 각각 50%, 58% 감소했습니다. 치료와 관련된 가장 흔한(≥20%) 모든 등급의 이상 반응(AE)으로는 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 크레아티닌 증가, 발진, 혈당 증가, 말초 신경병증, 리파아제 증가, 림프구 감소, 알라닌 아미노전이효소 증가, 헤모글로빈 감소, 피로, 나트륨 감소, 인산염 감소, 알부민 감소, 소양증, 설사, 탈모, 체중 감소, 식욕 부진, 요산 증가, 호중구 감소, 칼륨 감소, 안구 건조, 메스꺼움, 변비, 칼륨 증가, 미각 이상, 요로 감염 및 혈소판 감소 등이 있었습니다. EV-302에서 관찰된 안전성 결과는 백금 비적격 la/mUC 환자를 대상으로 한 EV-103 임상시험에서 이 병용 요법으로 보고된 결과와 일관되었습니다. 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았습니다. PADCEV (enfortumab vedotin-ejfv)에 대한 박스 경고를 포함한 중요 안전성 정보는 본 보도자료 말미에서 확인할 수 있습니다. 런던 퀸 메리 대학교 비뇨생식기 종양학 교수이자 바츠 암 센터 소장인 Thomas Powles 박사는 "진행성 방광암은 암 관련 사망의 흔한 원인입니다. EV-302 임상시험에서 관찰된 전체 생존 기간 혜택은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자의 1차 치료에 PADCEV와 pembrolizumab 병용 요법이 미칠 수 있는 잠재력을 보여줍니다. 제 생각에는 이는 이러한 환자들의 전신 치료에 있어 백금 기반 화학요법보다 의미 있는 발전입니다."라고 말했습니다. 방광암 환자 지원 네트워크(BCAN)의 CEO인 Andrea Maddox-Smith는 "진행성 방광암 치료에 진전이 있었음에도 불구하고, 환자의 생명을 연장하는 치료법에 대한 필요성은 여전히 존재합니다. FDA가 새로운 치료 옵션을 승인했다는 소식에 저희 네트워크는 매우 기쁘며, 방광암 환자 커뮤니티 구성원들에게 희망을 줄 수 있을 것으로 기대합니다."라고 전했습니다. EV-302 임상시험은 이전에 치료받은 적 없는 la/mUC 환자를 대상으로 enfortumab vedotin과 pembrolizumab 병용 요법과 화학요법을 비교 평가하는 공개, 무작위, 대조 3상 연구입니다. 이 연구에는 백금 또는 카보플라틴 함유 화학요법에 적합한, 이전에 치료받은 적 없는 la/mUC 환자 886명이 등록되었습니다. 환자들은 enfortumab vedotin과 pembrolizumab 병용 요법 또는 화학요법을 받도록 무작위 배정되었습니다. 이 시험의 두 가지 주요 평가 지표는 독립적인 중앙 검토(BICR)에 따른 RECIST v1.1 기준 전체 생존 기간(OS) 및 무진행 생존 기간(PFS)입니다. 객관적 반응률(ORR) 및 반응 지속 기간(DOR), 안전성 등도 주요 이차 평가 지표로 포함되었습니다. 요로상피암, 즉 방광암은 요도, 방광, 요관, 신우 및 일부 다른 기관을 덮고 있는 요로상피 세포에서 시작됩니다. 방광암이 주변 장기나 근육으로 퍼진 경우 국소 진행성 질환이라고 합니다. 암이 신체의 다른 부위로 퍼진 경우 전이성 질환이라고 합니다. 전 세계적으로 매년 약 573,000건의 새로운 방광암 사례와 212,000건의 사망이 보고되고 있습니다. 2023년 미국에서는 약 82,290명이 방광암 진단을 받을 것으로 추정됩니다. 요로상피암은 전체 방광암의 90%를 차지하며 신우, 요관 및 요도에서도 발생할 수 있습니다. 진단 시 약 12%의 사례가 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암입니다. 현재 진행 중인 연구 임상시험으로는, 백금 또는 카보플라틴 함유 화학요법에 적합한, 이전에 치료받은 적 없는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암(la/mUC) 환자를 대상으로 enfortumab vedotin과 pembrolizumab 병용 요법의 효과를 화학요법과 비교 평가하는 공개, 무작위, 대조 3상 연구인 EV-302 (NCT04223856)가 있습니다. 또한, la/mUC 환자 및 근육 침습성 방광암(MIBC) 환자를 대상으로 1차 또는 2차 치료에서 enfortumab vedotin 단독 또는 pembrolizumab 및/or 화학요법과의 병용 요법을 조사하는 다중 코호트, 공개, 다기관 1b/2상 연구인 EV-103 (NCT03288545)이 진행 중입니다. enfortumab vedotin과 pembrolizumab 병용 요법은 MIBC를 포함한 여러 단계의 요로상피암에서 광범위한 프로그램으로 연구되고 있으며, EV-304 (NCT04700124, KEYNOTE-B15) 및 EV-303 (NCT03924895, KEYNOTE-905) 두 개의 3상 임상시험이 진행 중입니다. MIBC에서 enfortumab vedotin과 pembrolizumab 병용 요법의 안전성과 유효성은 아직 입증되지 않았습니다. EV-202 (NCT04225117)는 이전에 치료받은 진행성 고형암 환자를 대상으로 enfortumab vedotin 단독 요법을 조사하는 다중 코호트, 공개, 다기관 2상 연구입니다. 이 연구에는 또한 이전에 치료받은 재발성/전이성 두경부 편평세포암 환자를 대상으로 enfortumab vedotin과 pembrolizumab 병용 요법을 조사하는 코호트가 포함되어 있습니다. PADCEV (enfortumab vedotin-ejfv)는 방광암에서 높게 발현되는 세포 표면 단백질인 네틴-4(Nectin-4)를 표적으로 하는 최초의 항체-약물 접합체(ADC)입니다. 비임상 데이터에 따르면 PADCEV의 항암 활성은 네틴-4 발현 세포에 결합한 후 세포 내로 들어가 항암제인 MMAE(monomethyl auristatin E)를 방출하여 세포 주기 정지 및 세포 사멸(apoptosis)을 유발하는 것으로 나타났습니다.