ASH24: 백혈병 치료제 시퀀싱, 겸상 적혈구 질문, 그리고 새로운 종류의 CAR-T

아스트라제네카(AZN)와 일라이 릴리(Eli Lilly)의 최신 데이터가 만성 림프구성 백혈병(CLL) 치료 순서 결정에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다. 반면, 화이자(Pfizer)의 옥스브리타(Oxbryta) 갑작스러운 시장 철수에 대한 의문은 여전히 풀리지 않고 있다. 미국혈액학회(ASH) 연례 학술대회가 월요일에도 이어지며 혈액 질환 연구의 최신 동향을 공유했다. 만성 림프구성 백혈병 치료제 임브루비카(Imbruvica)가 10년 전 승인된 이후, 이 약물과 다른 BTK 억제제들은 느리게 진행되는 혈액암의 주요 치료법으로 자리 잡았다. 이러한 치료법의 도입은 의료진에게 질병 진행을 억제할 수 있는 새로운 선택지를 제공했지만, 동시에 치료법들의 병용 및 순서에 대한 새로운 질문을 던졌다. 올해 ASH 학회에서는 아스트라제네카의 BTK 억제제인 칼퀜스(Calquence)와 일라이 릴리의 유사한 표적 치료제인 제이피르카(Jaypirca)를 포함한 두 가지 중요한 연구 결과가 발표되어 의료진에게 필요한 답변을 제공할 수 있을 것으로 보인다. 일라이 릴리의 제이피르카 연구는 이전에 다른 BTK 억제제로 치료받은 환자들만을 대상으로 한 최초의 무작위 3상 임상시험이다. 일라이 릴리의 최고 의학 책임자인 David Hyman은 인터뷰에서 "이 임상시험은 지난 몇 년간 현대 표준 치료를 받았고 이제 다른 치료가 필요한 환자군을 대표한다"고 밝혔다. 연구 결과, 제이피르카는 연구자 선택에 따른 두 가지 기존 약물 요법에 비해 질병 진행 또는 사망까지의 시간을 거의 두 배로 늘렸다. 또한, 제이피르카는 다음 치료 또는 사망까지의 중앙값을 대조군 대비 13개월 연장시켰다. 일라이 릴리의 약물 치료는 심각한 부작용 발생률도 낮춘 것으로 나타났다. 일라이 릴리 종양학 부문 대표인 Jacob Van Naarden에 따르면, 이번 데이터는 환자의 첫 BTK 억제제 치료 후 질병이 진행되었을 때, 의료진이 다른 약물인 벤클렉스타(Venclexta) 대신 제이피르카를 시도할 의향이 있는지에 대한 질문을 제기한다. (벤클렉스타는 BTK와 다른 단백질을 표적으로 한다.) 제이피르카는 1년 전 미국에서 최소 두 가지 이상의 이전 치료를 받은 CLL 성인 환자에게 승인되었다. 일라이 릴리는 이 새로운 데이터를 규제 당국에 제출하여 가속 승인에 대한 확증적 증거로 활용할 계획이다. ASH 학회에서는 또한 아스트라제네카가 이전에 치료받지 않은 CLL 환자에게 칼퀜스와 벤클렉스타를 병용하는 연구 결과를 발표했다. 데이터에 따르면, 이 병용 요법은 표준 화학면역요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 35% 감소시켰다. 세 번째 다른 약물인 가자이바(Gazyva)를 추가하면 위험은 더욱 낮아졌지만, 부작용 발생률은 높아졌다. Van Naarden은 "이러한 최신 치료법을 통해 CLL 환자들은 상당히 오래 살 수 있다"며 "따라서 질문은 '한 사람의 삶 전체에 걸쳐 질병 통제를 최대한으로 얻으려면 어떻게 해야 하는가?'이다. 이러한 약물들을 처음부터 함께 사용하는 것이 순차적으로 사용하는 것보다 더 많은 이점을 얻을 수 있는가?"라고 말했다. 최근 ASH 학회에서는 겸상 적혈구 질환 치료제 개발의 진전에 대한 소식이 여러 차례 전해졌으며, 이는 지난 5년간 네 가지 새로운 승인 약물로 이어졌다. 올해 학회 참석자들은 다른 종류의 소식을 접해야 했다. 불과 두 달여 전, 화이자는 새로운 안전성 우려를 이유로 전 세계 시장에서 해당 신약 중 하나를 갑작스럽게 철수시켰다. 화이자는 이러한 안전성 우려로 인해 약물의 이점이 더 이상 위험을 상회하지 않는다고 판단했다. 특히, 여러 연구에서 emerging data는 화이자 약물을 복용한 참가자들 사이에서 사망률, 주로 말라리아 감염으로 인한 사망률 불균형을 보여주었다. 한편, 관찰 연구에서는 치료 후 겸상 적혈구 통증 위기 발생률이 더 높게 나타났다. 듀크 대학교의 혈액학자이자 겸상 적혈구 전문가인 John Strouse는 화이자의 옥스브리타 철수에 대한 ASH 특별 세션에서 "화이자의 결정은 우리 중 많은 사람들에게 놀라움을 안겨주었다"고 말했다. Strouse는 세션 중 청중을 대상으로 설문 조사를 실시했으며, 의사 및 연구자들의 반응을 물었다. 응답자의 3분의 2가 '놀라움'을 선택했고, 11%는 '분노', 7%는 '불안'을 선택했다. 옥스브리타의 안전성에 대한 우려가 커지고 있다는 징후가 있었지만, Strouse와 ASH 세션의 다른 발표자들은 철수 전에 화이자로부터 거의 소식을 듣지 못했다고 지적했다. 필라델피아 아동병원 혈액학 부문 책임자인 Alexis Thompson은 "과학적 발견에 대한 시기적절한 공개를 장려하여 활발한 대화를 가능하게 해야 한다"며 "여기서는 그런 일이 일어나지 않았다고 말하는 것이 안전하다고 생각한다"고 말했다. Strouse는 옥스브리타를 복용 중인 환자들의 치료 중단 방법을 파악하는 것을 포함하여, 겸상 적혈구 의사들이 철수에 대응하는 데 겪었던 어려움을 일부 설명했다. 화이자는 어떤 지침도 제공하지 않았기 때문에 의사들은 자체적인 점진적 중단 요법을 실험해야 했다. Strouse는 "추천의 차이, 치료의 차이가 있었던 이유는 올바른 답을 정말 몰랐기 때문"이라고 말했다. 의사들은 여전히 답을 찾고 있다. 브리검 여성병원 및 다나-파버 암 센터의 혈액학 서비스 임상 책임자인 Maureen Achebe는 세션 중 철수가 향후 겸상 적혈구 연구에 대해 여러 질문을 제기했다고 설명했다. 그중에는 헤모글로빈 증가와 같은 대리 측정치가 규제 승인에 적합한지, 승인이 시험에 참여한 특정 환자군에 맞춰 제한되어야 하는지 등이 포함된다. 지난 10년 동안 다발성 골수종, 즉 혈액 및 골수암 치료에 다양한 신약들이 등장했다. 가장 최근에 추가된 치료법 중에는 악성 형질 세포에서 발견되는 GPRC5D라는 단백질을 표적으로 하는 치료법들이 있다. 존슨앤드존슨(Johnson & Johnson)의 이중 특이항체 탈비(Talvey)는 이미 미국에서 승인되었다. 다른 회사들도 동일한 단백질을 표적으로 하는 세포 치료제를 설계하고 있다. 월요일 ASH 학회에서 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb)는 현재 알로셀(arlo-cel)이라고 명명된 CAR-T 치료제의 생존 및 암 진행 데이터를 처음으로 발표했다. 이 결과는 최소 세 가지 이상의 이전 다발성 골수종 치료를 받은 환자들을 대상으로 한 1상 연구에서 나왔다. 약물 효능 평가가 가능한 79명의 연구 참가자 중 거의 90%가 치료에 반응했으며, 4분의 1 이상이 완전 반응 또는 관해를 경험했다. 암 진행 또는 사망까지의 중앙값은 18개월이었으며, 전체 생존 중앙값은 아직 도달하지 못했다. 모든 CAR-T 치료와 마찬가지로, 많은 치료받은 환자들이 사이토카인 방출 증후군이라는 면역 반응을 경험했으며, 이는 일반적으로 경미한 수준이었다. 연구 초록에 따르면, 이 부작용으로 한 명의 환자가 사망했다. 세 명의 환자가 또 다른 위험한 면역 반응인 혈구탐식성 림프조직구증을 경험했으며, 여덟 명은 신경 독성을 보였다. 브리스톨 마이어스는 퀸테센셜(Quintessential)이라는 이름의 2상 연구에서 알로셀을 추가로 테스트하고 있다. 브리스톨 마이어스 스퀴브의 세포 치료 임원인 Bryan Campbell은 성명에서 "우리의 강력한 파이프라인의 진행 상황을 공개하게 되어 기쁘다. 우리의 GPRC5D 표적 세포 치료제에 대한 유망한 초기 생존 결과는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자를 위한 알로셀의 최초 계열 잠재력을 강조한다"고 말했다. 골수종 및 림프종에 대한 두 가지 세포 치료제를 판매하는 이 회사는 또한 중증 자가면역 질환 환자를 대상으로 하는 CD19 표적 CAR-T 치료제에 대한 데이터도 ASH에서 발표했다.