Roche study failure gives Alzheimer’s researchers new clues in drug quest

로슈의 알츠하이머 신약 간테네루맙, 예상보다 낮은 아밀로이드 제거 효과로 임상 실패 원인 시사 알츠하이머 치료제 개발을 둘러싼 오랜 논쟁에 새로운 국면이 펼쳐지고 있습니다. 뇌에 쌓이는 끈적한 단백질인 베타 아밀로이드를 제거하는 것이 환자의 인지 및 신체 기능 저하를 늦출 수 있는지에 대한 의문이 제기되어 왔습니다. 지난 10년간 후기 임상시험에서 연이어 실패한 아밀로이드 표적 치료제들은 이러한 '아밀로이드 가설'에 대한 신뢰를 약화시켰습니다. 하지만 최근 미국 샌디에이고에서 열린 알츠하이머 임상시험(CTAD) 연례 학회에서 발표된 데이터는 이러한 흐름에 변화를 가져올 가능성을 시사했습니다. 에자이와 바이오젠의 치료제 레카네맙(lecanemab)의 대규모 연구에서 일관되게 긍정적인 결과가 발표되며 해당 기업들의 성공 선언에 힘을 실었습니다. 반면, 역설적으로 로슈의 아밀로이드 표적 치료제 간테네루맙(gantenerumab)의 부정적인 결과는 또 다른 중요한 데이터 포인트가 될 수 있습니다. 로슈는 이달 초 간테네루맙이 GRADUATE I 및 II 임상시험에서 실패했다고 발표했습니다. 이에 따라 스위스 제약사인 로슈가 에자이와 함께 차세대 아밀로이드 치료제 승인 경쟁에 합류할지에 대한 의문은 이미 해소된 상태였습니다. 그러나 간테네루맙이 아밀로이드에 미치는 영향이 인지 및 기능 측정치와 얼마나 밀접하게 연관되는지에 대한 데이터는 아직 알려지지 않았습니다. 이 데이터는 아밀로이드 제거 효과가 더 강력하다고 여겨졌던 레카네맙과 Eli Lilly(티커: LLY)의 도나네맙(donanemab)에 대한 의문을 제기할 수 있었습니다. 다행히도, 이번 CTAD 학회에서 발표된 데이터는 로슈의 경쟁사들에게 안도감을 줄 것으로 보입니다. 워싱턴 대학교 세인트루이스의 신경학 교수이자 해당 연구를 주도한 랜달 배트먼(Randall Bateman) 박사는 "치료 1년 후, 간테네루맙은 환자의 아밀로이드 부담을 이전 연구를 기반으로 한 임상시험 설계자들이 예상했던 것의 절반 수준밖에 줄이지 못했다"고 밝혔습니다. 더욱이, 임상시험 기간 동안 아밀로이드 음성 반응을 보인 간테네루맙 환자 수는 예측치의 약 절반에 불과했습니다. 연구진은 치료 1년 후에는 거의 환자가 아밀로이드 음성 반응을 보이지 않았고, 2년 이상 치료 후에도 약 4분의 1만이 음성 반응을 보였다고 밝혔습니다. 반면, CTAD에서 발표된 레카네맙과 도나네맙의 데이터는 더 강력한 아밀로이드 제거 효과를 보여주며 해당 약물들에 대한 신뢰도를 높였습니다. 배트먼 박사는 또한 로슈의 임상시험에 대한 사후 분석 결과, 아밀로이드 감소율이 높았던 참가자들의 결과가 더 좋았다는 점을 시사했지만, 이 결과는 통계적으로 결정적이지는 않았다고 덧붙였습니다. 배트먼 박사는 "이러한 결과들이 다른 임상시험 데이터와 함께 종합될 때, 연구자들이 현재 치료법을 최적화하고 새로운 치료법을 개발하는 데 도움이 될 것"이라며, "이는 아밀로이드 제거 경로를 통한 최적의 치료법을 찾는 데 있어 퍼즐의 필수적인 조각 중 하나라고 생각한다"고 말했습니다. 피에르 타리엇(Pierre Tariot) 배너 알츠하이머 연구소 소장 역시 이러한 견해에 동의하며 "실제 아밀로이드 감소가 임상적 이점을 달성하는 데 필요하다는 것을 시사하기 시작했다"며, "그 자체만으로도 유용한 기여"라고 이메일을 통해 밝혔습니다. 하지만 로슈의 과학적 예측보다 간테네루맙의 성능이 저조했던 정확한 이유는 명확하지 않으며, 몇 가지 가설이 존재합니다. 간테네루맙은 아밀로이드를 표적으로 하는 치료제 중 드물게 정맥 주사가 아닌 피하 주사로 투여되며, 임상시험에서 최대 용량까지 도달하는 데 36주가 소요되었다는 점이 약효를 제한했을 수 있다는 분석입니다. 타리엇 소장은 "아밀로이드 감소 효과가 예상보다 낮았던 이유를 이해해야 한다"고 강조했습니다. CTAD 학회의 임상시험 데이터는 아밀로이드 감소율이 높을수록 결과가 좋다는 것을 시사하지만, 현재 약물들은 인지 기능 저하를 늦출 뿐, 중단시키거나 되돌리지는 못하는 것으로 보입니다. 레카네맙의 임상시험은 아밀로이드 표적 치료제로서 최초로 명확하게 긍정적인 후기 임상시험 결과를 보여주었으며, 18개월 동안 위약 대비 27%의 인지 기능 저하 속도 둔화를 보였습니다. 이는 여전히 불가피한 질병의 진행 과정에서 상대적으로 작은 변화입니다. 하워드 필리트(Howard Fillit) 알츠하이머 약물 발견 재단 공동 설립자는 "약물 병용 요법이나 새로운 약물 표적이 더 큰 이점을 제공하는 데 필요할 수 있다"고 말했습니다. 그는 성명을 통해 "혼합된 데이터는 아밀로이드 표적 치료제가 유망한 출발점이지만, 노화 생물학에 기반한 다양한 표적을 겨냥한 약물 조합이 이 질병을 효과적으로 치료하는 데 필요할 것"이라고 덧붙였습니다. 레카네맙의 성공에도 불구하고, CTAD 학회가 아밀로이드 가설에 대한 논쟁을 완전히 종식시키지는 못할 것으로 보입니다. 오히려 상반된 연구 결과는 아밀로이드의 다양한 유형과 그 제거가 어떻게 도움이 될 수 있는지에 대한 더 세밀한 분석을 촉발할 수 있습니다. 예일 알츠하이머병 연구센터 소장인 크리스 반 다이크(Chris Van Dyck)는 "아밀로이드 제거가 임상적 이익을 예측한다는 '대리 지표'로서의 아밀로이드의 역할을 확립했다고 말하기에는 아직 이르다"고 말했습니다. 그는 레카네맙 임상시험을 주도한 인물이기도 합니다. 반 다이크 소장은 "아밀로이드를 단일한 실체로 보는 것에 대해 불편함을 느낀다"며, "우리는 여전히 하위 유형에 대해 고민해야 한다"고 덧붙였습니다.