FDA 직원, Vertex, CRISPR의 겸상 적혈구 치료제 검토에서 '표적 외' 위험에 집중

FDA, 유전자 편집 치료제 exa-cel 검토… ‘오프타겟’ 편집 위험 집중 미국 식품의약국(FDA) 과학자들이 버텍스 파마슈티컬스(Vertex Pharmaceuticals)와 크리스퍼 테라퓨틱스(CRISPR Therapeutics)가 공동 개발한 겸상 적혈구 빈혈증 치료제 exa-cel의 유전자 편집 과정에서 발생할 수 있는 원치 않는 DNA 변화, 즉 ‘오프타겟’ 편집 위험에 대해 집중적으로 검토하고 있는 것으로 나타났다. 지난 금요일 공개된 문건에 따르면, FDA는 다음 주 열릴 전문가 자문위원회 회의에서 이 위험성과 함께 안전성 우려를 불식시킬 충분한 증거가 있는지 여부에 초점을 맞출 계획이다. exa-cel은 미국에서 승인을 앞둔 첫 CRISPR 기반 치료제로, 약 10년 전 노벨상 수상 기술로 주목받았던 CRISPR 기술을 활용했다. 버텍스와 크리스퍼의 임상 시험 결과, exa-cel은 겸상 적혈구 빈혈증 환자들이 자주 겪는 극심한 통증 발작을 현저히 줄이고, 질병으로 인해 기능이 저하되는 산소 운반 단백질인 헤모글로빈 수치를 유의미하게 높이는 것으로 나타났다. FDA는 오는 12월 8일까지 exa-cel의 승인 여부를 결정할 예정이며, 현재까지 공개된 문건에서 해당 치료제가 상당한 이점을 제공한다고 판단하는 것으로 보인다. FDA 직원들은 버텍스와 크리스퍼의 임상 시험 데이터를 “매우 긍정적”이며 “exa-cel의 효능을 입증하는 증거”라고 평가했다. 또한, 환자 본인의 줄기세포를 채취해 실험실에서 CRISPR 기술로 편집한 후 다시 환자에게 주입하는 exa-cel의 직접적인 안전성 위험에 대해서도 크게 우려하지 않는 것으로 보인다. 다만, exa-cel 투여 전 환자는 화학 요법을 포함한 힘든 ‘전처치’ 과정을 거쳐야 하며, 이 과정에서 통증을 유발하는 구내염이나 감염 위험에 노출될 수 있다. FDA 과학자들은 환자 줄기세포의 특정 유전자를 편집하는 데 사용되는 CRISPR 도구가 게놈의 다른 영역의 DNA를 절단할 수 있다는 이론적인 위험에 주목하고 있다. FDA 직원들은 “의도하지 않은 편집은 코딩 또는 조절 DNA 서열에 존재할 경우 유전자 발현을 방해할 수 있으므로, 오프타겟 게놈 편집이 최소화되도록 [exa-cel의 타겟팅 구성 요소]의 특이성을 철저히 검증하는 것이 중요하다”고 강조했다. 버텍스와 크리스퍼는 오프타겟 편집이 발생하지 않도록 여러 테스트를 수행했다. 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 오프타겟 CRISPR 편집이 발생할 가능성이 가장 높은 게놈 영역을 식별했으며, 건강한 기증자의 편집된 세포에서 해당 부위를 테스트한 결과 원치 않는 DNA 변화는 발견되지 않았다. 또한, 겸상 적혈구 빈혈증 또는 지중해성 빈혈증 환자 6명의 기증자 줄기세포를 이용한 실험에서도 ‘GUIDE-seq’ 기법을 사용한 테스트 결과 오프타겟 편집은 나타나지 않았다. 하지만 FDA는 기업들의 테스트에 몇 가지 기술적인 문제를 제기했으며, 이러한 테스트가 겸상 적혈구 빈혈증 환자들의 유전적 다양성을 정확하게 반영하지 못할 수 있다고 지적했다. 이론적으로는 희귀 유전자 변이를 가진 환자들은 버텍스와 크리스퍼의 분석에서 예측하지 못한 오프타겟 편집 위험에 노출될 수 있다는 것이다. 그럼에도 불구하고, 문건에서는 겸상 적혈구 빈혈증 환자의 기증 세포 확보가 제한적이어서 보다 포괄적인 테스트가 어렵다는 점을 언급했다. RBC 캐피탈 마켓의 루카 이시(Luca Issi) 애널리스트는 FDA 문건을 “무해하다(benign)”고 평가하며, FDA의 초점이 “환자들이 이 치료법을 받는 것에 대한 광범위한 위험보다는 기술 자체에 맞춰져 있는 것 같다”고 언급했다. 미즈호 증권의 살림 사이드(Salim Syed) 역시 유사한 견해를 보이며, 해당 문건이 “최상의 시나리오”일 수 있다고 설명했다. 그는 또한 FDA가 자문위원회 전문가들에게 녹취 투표를 요청하는 대신 “토론” 질문을 제시하고 있다는 점을 주목했다. 화요일 오전 9시부터 오후 5시(동부 시간)까지 열릴 자문위원회는 유전자 편집, 줄기세포 생물학, 생물통계학, 겸상 적혈구 빈혈증 전문가들로 구성될 예정이다. 위원회는 업계, 소비자, 환자 대표를 포함한 14명의 위원으로 잠정 구성될 예정이다. FDA는 일반적으로 자문위원회의 권고를 따르지만, 반드시 따라야 하는 것은 아니다.