Gilead의 Livdelzi (Seladelpar), 원발성 담즙성 담관염 관리에 있어 지속적인 효능 및 장기 안전성 프로파일 입증

길리어드 사이언스, 원발성 담즙성 담관염 치료제 Livdelzi(seladelpar) 장기 유효성 및 안전성 데이터 발표 [서울=뉴스핌] 길리어드 사이언스(Gilead Sciences, Inc., Nasdaq: GILD)가 진행 중인 3상 ASSURE 연구의 2년 반 중간 분석 결과를 발표하며, 원발성 담즙성 담관염(Primary Biliary Cholangitis, PBC) 치료제 Livdelzi(seladelpar)의 지속적인 유효성과 장기 안전성 프로파일을 입증했습니다. 이번 분석 결과, Livdelzi 치료를 받은 PBC 환자의 81%(37명 중 30명)가 30개월 시점에서 복합 생화학적 반응(composite biochemical response, CBR)을 달성하며 PBC 진행의 주요 지표에서 유의미한 개선을 보였습니다. 또한, 환자의 41%(37명 중 15명)는 간 기능의 중요한 바이오마커인 알칼리성 포스파타제(Alkaline Phosphatase, ALP) 수치를 정상화했습니다. 이러한 결과는 11월 15일부터 19일까지 샌디에이고에서 개최된 미국간학회(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)의 The Liver Meeting® 2024에서 최신 발표로 공개되었습니다. ASSURE 연구(NCT03301506)는 Livdelzi의 장기 유효성 및 안전성을 평가하는 개방형 연구입니다. 이 연구는 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid, UDCA)에 대한 반응이 불충분하거나 내약성이 없는 성인 PBC 환자를 대상으로 진행되고 있습니다. 2024년 1월 31일 기준 데이터 분석 결과, ASSURE 연구의 모든 참여자 데이터가 포함되었으며, 여기에는 Livdelzi의 이전 임상 연구(legacy studies) 및 주요 3상 임상시험인 RESPONSE 연구 참여자들도 포함됩니다. 연구 결과, Livdelzi의 안전성 프로파일은 견고하게 유지되었으며, 연구 기간 동안 치료 관련 중대한 이상반응(serious adverse events, SAEs)은 보고되지 않았습니다. 이상반응 발생률은 시간이 지남에 따라 감소하는 경향을 보였으며, 치료 1년차, 2년차, 3년차에 각각 100인년당 86명, 70명, 63명의 환자에서 관찰되었습니다. 최대 3년간의 노출에서도 새로운 안전성 신호나 이상반응 발생 빈도의 변화는 없었습니다. 이러한 결과는 올해 초 유럽간학회(European Association for the Study of the Liver, EASL)에서 발표된 결과와 일치합니다. 텍사스 간 연구소(Texas Liver Institute)의 수석 연구원이자 의학 책임자인 Eric J. Lawitz 박사는 "이 데이터는 셀라델파(seladelpar)에 대해 우리가 이미 관찰한 바를 뒷받침합니다. ASSURE 연구의 장기 데이터는 셀라델파가 지속적으로 ALP 수치를 낮추어 만성 간 질환을 앓고 있는 환자들에게 유망하고 절실히 필요한 치료 옵션을 제공한다는 것을 강화합니다."라며, "ALP 수치는 PBC에서 질병 진행의 중요한 대체 표지자로 인식되고 있으며, 의료진은 ALP 정상화를 치료 목표로 간주하고 있습니다. ALP 수치는 간 건강을 평가하는 데 중요한 지표이며, 1차 치료에 충분히 반응하지 않는 PBC 환자들에게 이러한 수치를 낮추거나 정상화하는 것은 질병 관리에 상당한 차이를 만들 수 있습니다."라고 말했습니다. ASSURE 연구 데이터 외에도 길리어드는 3상 RESPONSE 임상시험의 추가 분석 결과를 담은 두 건의 구두 발표를 통해 다음과 같은 내용을 공개했습니다. 첫째, 사전에 지정된 하위 그룹 분석에서는 보상성 간경변(compensated cirrhosis)을 동반한 PBC 환자에서 Livdelzi의 유효성과 안전성 프로파일이 강조되었습니다. 12개월 시점에서 Livdelzi 치료를 받은 간경변 환자의 ALP 수치는 기저치 대비 평균 -121.4 U/L 감소(기저치 대비 약 35% 감소)한 반면, 위약군에서는 23.2 U/L 증가(기저치 대비 약 6.6% 증가)했습니다. 간경변이 없는 환자에서는 Livdelzi 치료군에서 -134.8 U/L 감소(기저치 대비 약 43.5% 감소), 위약군에서는 -18.0 U/L 감소(기저치 대비 약 5.8% 감소)를 보였습니다. Livdelzi 치료 환자에서 이상반응은 간경변 환자의 89%, 간경변이 없는 환자의 86%에서 보고된 반면, 위약군에서는 각각 89%, 84%에서 보고되었습니다. 둘째, RESPONSE 연구의 가려움증(pruritus)에 대한 이차 분석 결과, 기저치에서 수치 평가 척도(numerical rating score, NRS) 4점 이상 또는 7점 이상인 환자들 중 Livdelzi 치료군에서는 12개월 시점에서 가려움증이 거의 해소(NRS 0 또는 1점)된 비율이 각각 26.5%, 18.8%에 달했습니다. 이는 위약군에서 0%를 기록한 것과 대조됩니다. Livdelzi 치료 환자에서 이상반응은 기저치 NRS 4점 이상 환자의 87.8%, 4점 미만 환자의 86.1%에서 보고되었으며, 위약군에서는 각각 91.3%, 81%에서 보고되었습니다. 전반적으로 이상반응 발생 비율은 기저 가려움증 중증도에 관계없이 Livdelzi와 위약군 간에 유사했습니다. 길리어드 사이언스 염증 치료 분야 임상 개발 부사장 Timothy Watkins 박사는 "길리어드는 도움이 필요한 사람들에게 혁신적인 치료법을 제공해 온 역사를 가지고 있으며, Livdelzi는 가려움증과 질병 진행 위험과 관련된 담즙 정체 지표 모두에서 통계적으로 유의미하고 지속적인 개선을 입증한 최초이자 유일한 치료제입니다."라며, "Livdelzi를 통해 우리는 PBC 환자들에게 효과적이고 내약성이 우수한 옵션을 제공하며 중요한 새로운 치료 선택지를 제공하고 있습니다. 우리는 이 어려운 간 질환에 직면한 사람들에게 진정한 희망과 개선된 결과를 제공하는 혁신적인 치료법을 발전시키기 위해 최선을 다하고 있습니다."라고 말했습니다. 별도의 분석에서는 PBC 환자를 대상으로 한 Livdelzi 프로그램 전반에 걸쳐 최대 5년간 Livdelzi로 치료받은 환자들의 대규모 안전성 데이터베이스를 검토한 결과, 누적 사용을 고려할 때 Livdelzi는 전반적으로 내약성이 우수한 것으로 나타났습니다. 총 486명의 환자가 Livdelzi 10mg을, 152명의 환자가 위약을 투여받았습니다. Livdelzi의 노출 조정 환자 발생률(100인년당)은 이상반응 48.3건, 중대한 이상반응 8.0건, 간 관련 이상반응 6.1건으로, 위약군(100인년당)의 이상반응 132건(위약군 노출 시간이 짧아 반영된 수치), 중대한 이상반응 7.8건, 간 관련 이상반응 13.3건과 비교되었습니다. 치료 관련 중대한 이상반응은 없었습니다. AASLD 연례 회의 및 길리어드 발표에 대한 자세한 내용은 AASLD 웹사이트에서 확인할 수 있습니다. Livdelzi의 미국 적응증 및 중요 안전성 정보는 아래를 참조하십시오. ASSURE 연구는 셀라델파(seladelpar)의 다른 PBC 임상 시험에 이미 참여한 PBC 환자들의 장기 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 개방형 연구입니다. 현재 전 세계 160개 연구 기관에서 최대 500명의 PBC 환자를 모집하고 있습니다. 이번 중간 데이터 분석 시점에 ASSURE 연구에 등록된 참여자들은 셀라델파의 이전 PBC 연구, 특히 3상 등록 연구인 RESPONSE 연구 및 기존 임상 시험 참여자들을 포함합니다. 기존 연구에는 개방형 2상 용량 탐색 연구(2mg, 5mg 또는 10mg 셀라델파), 개방형 3/4상 장기 안전성 연구(5mg 또는 10mg 셀라델파), 3상 위약 대조 ENHANCE 연구(5mg 또는 10mg 셀라델파 대 위약), 그리고 간 기능 장애가 있는 PBC 환자를 대상으로 한 진행 중인 개방형 연구가 포함됩니다. ENHANCE 연구와 장기 안전성 연구는 조기 종료되었습니다. RESPONSE 연구는 우르소데옥시콜산(UDCA)에 대한 반응이 불충분하거나 내약성이 없는 성인 PBC 환자의 셀라델파 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 주요 3상, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험입니다. 이 임상시험에는 전 세계 여러 연구 기관에서 193명의 참여자가 등록되었습니다. RESPONSE 연구는 담즙 정체의 주요 바이오마커인 알칼리성 포스파타제(ALP) 및 기타 간 기능 매개변수뿐만 아니라 가려움증 및 기타 환자 삶의 질 측정치를 포함한 이차 평가 변수를 평가했습니다. RESPONSE 임상시험 참여자들은 12개월 동안 매일 경구로 셀라델파 10mg을 복용했습니다. 이 임상시험은 또한 PBC 환자를 위한 효과적인 2차 치료법에 대한 높은 미충족 수요를 해결하는 것을 목표로 합니다. Livdelzi는 PBC 환자들의 현재 미충족 수요를 충족시키는 데 도움을 줄 잠재력을 가지고 있으며, 생화학적 반응, 알칼리성 포스파타제(ALP) 정상화, 가려움증 모두에서 위약 대비 통계적으로 유의미한 감소를 달성한 최초이자 유일한 치료제입니다. 가려움증은 PBC 환자들의 삶의 질을 심각하게 저해할 수 있는 흔한 증상입니다. Livdelzi(10mg 캡슐)는 2024년 8월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 PBC 치료에 대한 가속 승인을 받았습니다. Livdelzi는 FDA 혁신 신약 지정(Breakthrough Therapy Designation)과 PBC 환자 치료를 위한 희귀의약품 지정(Orphan Drug Designation)을 받았습니다. 셀라델파는 영국 의약품 및 보건제품규제청(MHRA) 및 유럽의약품청(EMA)의 검토도 승인되었습니다. FDA 가속 승인의 일환으로 길리어드는 이미 보상성 간경변 환자를 대상으로 시작된 AFFIRM이라는 확증적 장기 결과 연구를 수행하기로 약속했습니다. 지속적인 승인은 확증적 임상시험에서의 임상적 이익 검증에 따라 달라질 수 있습니다. 길리어드 지원 경로(Gilead Support Path®) 프로그램은 Livdelzi를 처방받은 환자들이 보험 적용 범위 및 재정 옵션을 이해하는 데 도움이 되는 정보와 리소스를 제공합니다. Livdelzi의 미국 적응증 Livdelzi는 UDCA에 대한 반응이 불충분한 성인 환자에서 UDCA와 병용하여 원발성 담즙성 담관염(PBC)을 치료하거나, UDCA를 견딜 수 없는 환자에서 단독 요법으로 사용됩니다. 이 적응증은 ALP 감소를 기반으로 가속 승인되었습니다. 생존율 개선 또는 간 기능 악화 사건 예방은 입증되지 않았습니다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증적 임상시험에서의 임상적 이익 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다. 사용 제한: Livdelzi는 대상성 간경변(예: 복수, 식도 정맥류 출혈, 간성 뇌증)이 있거나 발생하는 환자에게는 사용이 권장되지 않습니다. Livdelzi의 미국 중요 안전성 정보 경고 및 주의사항 골절: Livdelzi 치료 환자의 4%에서 골절이 발생한 반면, 위약 치료 환자에서는 발생하지 않았습니다. Livdelzi 치료 환자의 관리 시 골절 위험을 고려하고, 현재 치료 표준에 따라 골 건강을 모니터링하십시오. 간 기능 검사 이상: Livdelzi는 1일 50mg 및 200mg(권장 용량인 1일 10mg의 5배 및 20배)을 복용한 환자에서 혈청 아미노전이효소(AST 및 ALT) 수치가 ULN의 3배 이상으로 용량 관련 증가와 관련이 있었습니다. Livdelzi 시작 시점에 임상 및 실험실 검사를 시행하고, 이후에는 일반적인 환자 관리 절차에 따라 모니터링하십시오. 간 기능 검사(ALT, AST, 총 빌리루빈 및/또는 ALP)가 악화되거나 환자에게 임상적 간염의 징후 및 증상(예: 황달, 우상복부 통증, 호산구 증가증)이 나타나면 치료를 중단하십시오. Livdelzi 재투여 후 간 기능 검사가 악화되면 영구적인 중단을 고려하십시오. 담도 폐쇄: 완전 담도 폐쇄 환자에게 Livdelzi 사용을 피하십시오. 담도 폐쇄가 의심되면 Livdelzi를 중단하고 임상적으로 필요한 치료를 하십시오. 이상반응 Livdelzi의 가장 흔한 이상반응(≥5%)은 두통(8%), 복통(7%), 메스꺼움(6%), 복부 팽만(6%), 현기증(5%)이었습니다. 약물 상호작용 OAT3 억제제 및 강력한 CYP2C9 억제제: Livdelzi 노출 증가로 인해 Livdelzi와의 병용 투여를 피하십시오. 리팜핀: Livdelzi 치료 중 리팜핀을 시작하는 환자의 경우 생화학적 반응(예: ALP 및 빌리루빈)을 모니터링하십시오. 병용 투여 시 Livdelzi의 생화학적 반응이 지연되거나 최적이 아닐 수 있습니다. 이중 중등도 CYP2C9 및 중등도-강력 CYP3A4 억제제 및 BCRP 억제제(예: 사이클로스포린): 이상반응을 면밀히 모니터링하십시오. Livdelzi와의 병용 투여는 Livdelzi 노출을 증가시킬 수 있습니다. 중등도-강력 CYP3A4 억제제를 사용하는 CYP2C9 대사 저하 환자: CYP2C9 대사 저하 환자에서 중등도-강력 CYP3A4 억제제를 병용 투여하는 경우 Livdelzi 노출 및 Livdelzi 이상반응 위험이 증가할 수 있으므로 이상반응을 더 자주 모니터링하십시오. 담즙산 격리제: 담즙산 격리제를 복용하기 최소 4시간 전 또는 4시간 후에 Livdelzi를 투여하거나, 가능한 한 간격을 최대로 하십시오. 임신 및 수유 임신: Livdelzi에 노출된 임신 여성에 대한 인간 데이터가 충분하지 않아 주요 선천 기형, 유산 또는 기타 모체 또는 태아의 부작용 위험을 평가할 수 없습니다. 임신 사실을 길리어드 사이언스(1-800-445-3235)에 보고하십시오. 수유: 모유에서 Livdelzi의 존재 여부, 모유 수유 아기에 대한 영향 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 데이터는 없습니다. 모유 수유의 발달 및 건강상의 이점은 Livdelzi에 대한 어머니의 임상적 필요성과 Livdelzi로 인한 모유 수유 아기에 대한 잠재적 부작용과 함께 고려되어야 합니다. PBC는 주로 여성(40세 이상 여성 1,000명당 1명 또는 미국 전체 약 13만 명)에게 영향을 미치는 드물고 만성적인 염증성 간 질환입니다. PBC는 담즙 흐름 장애(담즙 정체)와 간 내 독성 담즙산 축적으로 특징지어지며, 간 내 담관의 염증과 파괴를 유발하고 알칼리성 포스파타제(ALP), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 감마-글루타밀 전이효소(GGT) 수치 증가를 유발합니다. 이 효소들은 주로 간에서 발견되며, 총 빌리루빈 수치도 증가합니다. PBC의 가장 흔한 증상은 가려움증과 피로이며, 일부 환자에게는 debilitating할 수 있습니다. PBC의 진행은 간 관련 사망률 증가와 관련이 있습니다. 수십 년 동안 길리어드는 전 세계 간 질환 환자들의 삶을 개선하기 위해 선도적인 역할을 해왔습니다. 우리는 C형 간염을 만성 질환에서 수백만 명의 사람들이 완치할 수 있는 질환으로 변화시키는 데 기여했습니다. B형 또는 D형 간염 환자들에게는 우리의 약물 개발에 대한 집중이 오늘날의 연구가 내일의 치료법으로 이어질 것이라는 희망을 줍니다. 바이러스성 간염을 넘어, 우리는 advanc를 제공하기 위해 노력하고 있습니다.