유럽 집행위원회, KEYTRUDA(pembrolizumab)를 전이성 현미부수체 불안정성 고위험(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR) 대장암 성인 환자의 1차 치료제로 승인

머크(Merck, NYSE: MRK)의 면역항암제 KEYTRUDA® (pembrolizumab)가 유럽에서 전이성 현미부수체 불안정성 고(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR) 대장암 환자의 1차 치료제로 승인받았습니다. 이번 유럽 집행위원회(European Commission)의 승인은 KEYTRUDA가 유럽에서 MSI-H 또는 dMMR 대장암 환자를 치료하기 위해 승인된 최초의 면역관문억제제라는 점에서 의미가 있습니다. 승인의 근거가 된 임상 3상 KEYNOTE-177 연구 결과에 따르면, KEYTRUDA 단독 요법은 기존 화학요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 40% 감소시키는 것으로 나타났습니다. KEYNOTE-177 연구에서 KEYTRUDA 단독 요법을 받은 환자들은 진행성 또는 사망 위험이 40% 감소했습니다(HR=0.60 [95% CI, 0.45-0.80]; p=0.0002). 이는 연구자 선택에 따른 화학요법(mFOLFOX6 또는 FOLFIRI, 베바시주맙 또는 세툭시맙 병용 가능)과 비교했을 때 유의미한 결과입니다. 또한, KEYTRUDA 치료군의 전체 중간 무진행 생존기간(PFS)은 16.5개월(95% CI, 5.4-32.4)로, 화학요법군(8.2개월, 95% CI, 6.1-10.2) 대비 두 배 이상 증가했습니다. 안전성 측면에서도 KEYTRUDA는 화학요법 대비 3등급 이상의 치료 관련 이상반응(TRAEs) 발생률이 현저히 낮았으며(22% 대 66%), 새로운 독성은 관찰되지 않았습니다. 이번 승인은 KEYTRUDA의 유럽 내 첫 위장관 질환 적응증이며, 유럽에서 MSI-H 또는 dMMR 대장암 환자를 위한 최초의 PD-1/L1 억제제 승인입니다. 소르본 대학(Sorbonne University) 종양내과 교수이자 파리 공공병원(Assistance Publique Hôpitaux de Paris) 생 앙투안 병원(St. Antoine Hospital) 종양내과 과장인 티에리 앙드레(Dr. Thierry Andre) 박사는 "KEYNOTE-177 연구 이전에는 MSI-H/dMMR 종양을 가진 전이성 대장암 환자의 표준 치료법은 표적 치료와 병행하는 기존 화학요법이었습니다. 이번 승인을 통해 MSI-H 또는 dMMR 상태의 전이성 대장암 환자들은 표준 화학요법 대비 우월한 무진행 생존기간을 보인 단독 요법 치료 옵션을 얻게 될 것입니다."라고 말했습니다. 머크 연구소(Merck Research Laboratories) 임상 연구 부사장인 스콧 에빙하우스(Dr. Scot Ebbinghaus) 박사는 "유럽 집행위원회의 이번 결정은 KEYNOTE-177의 중요한 연구 결과를 바탕으로 이루어졌으며, MSI/MMR과 같은 바이오마커를 활용하여 KEYTRUDA에 가장 잘 반응할 가능성이 높은 환자를 식별하려는 우리의 노력을 보여줍니다. 대장암을 포함한 다양한 암종에 걸쳐 바이오마커 기반 연구를 지속하여 전 세계 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공할 것입니다."라고 덧붙였습니다. 이번 승인으로 KEYTRUDA 단독 요법은 유럽 연합(EU) 27개 회원국뿐만 아니라 아이슬란드, 리히텐슈타인, 노르웨이, 북아일랜드에서도 판매가 가능해졌습니다. 브렉시트 이후 영국에서도 해당 승인이 유효합니다. 유럽 승인을 뒷받침하는 데이터는 총 307명의 이전에 치료받지 않은 전이성 MSI-H 또는 dMMR 대장암 환자를 대상으로 진행된 다기관, 무작위, 공개, 활성 대조 임상 시험인 KEYNOTE-177에서 나왔습니다. 현미부수체 불안정성(MSI) 또는 불일치 복구 결함(dMMR) 종양 상태는 각각 PCR 또는 면역조직화학 검사를 통해 국소적으로 확인되었습니다. 자가면역 질환이나 면역억제 치료가 필요한 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다. 환자들은 KEYTRUDA(200mg, 3주 간격 정맥 주사) 또는 연구자 선택 화학요법(2주 간격 정맥 주사) 그룹으로 1:1 무작위 배정되었습니다. 화학요법으로는 mFOLFOX6 (옥살리플라틴, 류코보린, 플루오로우라실) 또는 mFOLFOX6에 베바시주맙 또는 세툭시맙을 병용한 요법, 혹은 FOLFIRI (이리노테칸, 류코보린, 플루오로우라실) 또는 FOLFIRI에 베바시주맙 또는 세툭시맙을 병용한 요법이 사용되었습니다. KEYTRUDA 또는 화학요법 치료는 연구자가 평가한 질병 진행 또는 내약성 없는 독성이 나타날 때까지 지속되었습니다. 질병 진행 없이 KEYTRUDA 치료를 받은 환자는 최대 24개월까지 치료받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 9주마다 이루어졌습니다. 화학요법 그룹 환자 중 질병 진행이 나타난 경우 KEYTRUDA 치료를 받을 수 있도록 제공되었습니다. 주요 유효성 평가 변수는 독립적인 중앙 검토(BICR)에 의해 평가된 무진행 생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS)이었습니다. 객관적 반응률(ORR) 및 반응 지속기간(DOR)도 추가적인 유효성 평가 변수로 포함되었습니다. 연구 결과, KEYTRUDA 단독 요법은 화학요법 대비 질병 진행 또는 모든 원인에 의한 사망 위험을 40% 감소시켰으며(HR=0.60 [95% CI, 0.45-0.80]; p=0.0002), 중간 무진행 생존기간은 16.5개월(95% CI, 5.4-32.4)로 화학요법군(8.2개월, 95% CI, 6.1-10.2)보다 길었습니다. KEYTRUDA 투여군에서는 82명(54%)이 PFS 이벤트가 발생한 반면, 화학요법군에서는 113명(73%)이 이벤트가 발생했습니다. 전체 생존기간 분석은 현재 진행 중입니다. KEYTRUDA 투여군에서의 객관적 반응률(ORR)은 44%(95% CI, 35.8-52.0)였으며, 완전 반응률은 11%, 부분 반응률은 33%였습니다. 화학요법군에서는 객관적 반응률이 33%(95% CI, 25.8-41.1)였고, 완전 반응률은 4%, 부분 반응률은 29%였습니다. 중간 반응 지속기간(DOR)은 KEYTRUDA 투여군에서 중앙값에 도달하지 않았으며(범위, 2.3+ ~ 41.4+), 화학요법군에서는 10.6개월(범위, 2.8 ~ 37.5+)이었습니다. 반응을 보인 환자 중 KEYTRUDA 투여군에서는 85%가 12개월 이상 반응을 유지한 반면, 화학요법군에서는 44%였습니다. MSI-H 또는 dMMR 대장암 환자 153명 중 KEYTRUDA 치료를 받은 환자들의 KEYTRUDA 평균 노출 기간은 11.1개월(범위, 1일 ~ 30.6개월)이었습니다. MSI-H 또는 dMMR 대장암 환자에서 발생한 이상 반응은 KEYTRUDA 단독 요법으로 치료받은 흑색종 또는 비소세포폐암 환자 2,799명에서 관찰된 이상 반응과 유사했습니다. 현미부수체 불안정성(MSI)은 특정 세포(예: 종양 세포)의 DNA에서 발생하는 변화로, 유전받은 DNA의 반복 서열 수가 달라지는 것을 의미합니다. MSI의 원인은 DNA 복제 시 발생하는 오류를 복구하는 능력의 결함일 수 있으며, 이는 불일치 복구 결함(dMMR)이라고도 합니다. 대장암은 대장 또는 직장에서 발생하는 암으로, 발생 위치에 따라 대장암 또는 직장암으로 불립니다. 대장암은 종종 대장 또는 직장 내벽의 용종에서 시작되어 시간이 지남에 따라 암으로 발전할 수 있습니다. 대장암은 전 세계적으로 세 번째로 많이 진단되는 암이며, 암 관련 사망 원인으로는 두 번째입니다. 2020년 전 세계적으로 193만 건 이상의 대장암 신규 환자가 발생한 것으로 추정되며, 유럽에서는 약 52만 건의 신규 환자가 발생한 것으로 추정됩니다. 전체 대장암 환자 중 약 4~20%가 MSI-H 또는 dMMR 상태인 것으로 추정됩니다. KEYTRUDA는 신체의 면역 체계가 종양 세포를 탐지하고 공격하는 능력을 향상시키는 방식으로 작용하는 항-PD-1 치료제입니다. KEYTRUDA는 PD-1과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 차단하여 T 림프구를 활성화시키는 단일클론항체로, 이는 종양 세포와 건강한 세포 모두에 영향을 미칠 수 있습니다. 머크는 업계에서 가장 큰 면역항암 임상 연구 프로그램을 보유하고 있으며, 현재 다양한 암종과 치료 환경에서 KEYTRUDA를 연구하는 1,300건 이상의 임상 시험이 진행 중입니다. KEYTRUDA 임상 프로그램은 다양한 암종에서의 KEYTRUDA 역할과 환자의 치료 반응 가능성을 예측하는 요인들을 이해하는 데 중점을 두고 있으며, 여러 바이오마커에 대한 연구도 포함하고 있습니다.