Zibotentan/dapagliflozin 병용 요법, 만성 신장 질환 및 단백뇨 환자에서 유의미한 알부민뇨 감소 효과 입증 - ZENITH-CKD 2b상 임상시험

AZN, 만성 신장 질환 환자 대상 신약 병용 요법 임상서 유의미한 단백뇨 감소 효과 확인 AstraZeneca(AZN)가 개발 중인 지보텐탄(zibotentan)과 다파글리플로진(dapagliflozin) 병용 요법이 만성 신장 질환(CKD) 및 단백뇨 환자를 대상으로 진행된 ZENITH-CKD 임상 2b상 시험에서 유의미한 단백뇨 감소 효과를 입증했습니다. 이번 임상 결과에 따르면, 고용량 병용 요법 투여 환자군에서는 기저치 대비 52.5%, 저용량 병용 요법 투여 환자군에서는 47.7%의 단백뇨 감소율을 기록했습니다. 또한, 내약성 프로파일도 양호한 것으로 나타났습니다. 새로운 임상 시험용 신약은 SGLT2 억제와 고선택성 ET A 수용체 길항 작용을 결합하여, 기존 치료법 대비 획기적인 효능과 수용 가능한 수준의 체액 저류를 제공할 잠재력을 가지고 있습니다. AstraZeneca는 현재 3상 임상 시험 착수를 준비 중입니다. 지보텐탄과 다파글리플로진의 병용 투여는 12주 시점에서 다파글리플로진 단독 투여 대비 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 수준의 요알부민/크레아티닌 비율(UACR) 감소를 보여주었습니다. UACR은 단백뇨를 평가하는 지표입니다. 12주간의 치료 후, ZENITH-CKD 임상 2b상 시험 결과, 지보텐탄/다파글리플로진 병용 요법(고용량 n=179, 저용량 n=91)과 다파글리플로진 단독 요법(n=177) 간의 UACR 차이는 고용량 병용 요법에서 -33.7%(90% 신뢰구간 -42.5 ~ -23.5, p<0.001), 저용량 병용 요법에서 -27.0%(90% 신뢰구간 -38.4 ~ -13.6, p=0.002)로 나타났습니다. 기저치 대비 UACR의 평균 변화율은 고용량 병용 요법에서 -52.5%(90% 신뢰구간 -59.0 ~ -44.9), 저용량 병용 요법에서 -47.7%(90% 신뢰구간 -55.7 ~ -38.2)였습니다. 이러한 결과는 미국 신장학회(ASN) Kidney Week 2023에서 발표되었으며, 동시에 The Lancet에 게재되었습니다. 이전 연구에서는 엔도텔린 A (ET A) 수용체 길항제가 높은 비율의 체액 저류와 관련이 있다는 점이 밝혀진 바 있습니다. 그러나 ZENITH-CKD 임상 결과, 저용량 지보텐탄/다파글리플로진 병용 요법은 고용량 병용 요법과 달리, 다파글리플로진 단독 요법과 유사한 수준의 체액 저류 발생률을 보였습니다. 고용량 병용 요법군에서는 18.4%(33/179), 저용량 병용 요법군에서는 8.8%(8/91), 다파글리플로진 단독 투여군에서는 7.9%(14/177)의 환자가 체액 저류 이벤트를 경험했습니다. 네덜란드 흐로닝언 대학교 병원 임상 약학 및 약리학과의 Hiddo Heerspink 교수는 "높은 수준의 단백뇨는 시간이 지남에 따라 신장 기능 손실 위험 증가와 관련이 있으며, 단백뇨 수치를 낮춤으로써 신부전으로의 진행 위험을 줄일 수 있습니다"라며, "오늘 ZENITH-CKD 임상 시험에서 나온 고무적인 데이터는 ET A 수용체 길항제와 SGLT2 억제제의 유익한 측면을 활용하여 잔여 단백뇨로 인해 위험에 처한 환자들에게 도움을 줄 수 있는 치료 잠재력을 보여줍니다"라고 말했습니다. AstraZeneca의 바이오의약품 R&D 수석 부사장인 Sharon Barr는 "현재 치료 옵션에도 불구하고, 상당수의 환자에게 잔여 단백뇨가 지속되며 이는 신부전 위험 증가와 관련이 있습니다. 오늘 발표된 증거는 지보텐탄/다파글리플로진 병용 요법을 3상 임상 시험으로 진전시켜 CKD 환자의 잔여 단백뇨에 대한 최초의 치료제로서의 잠재력을 더욱 평가하는 것을 지지합니다"라고 밝혔습니다. 전 세계적으로 약 8억 5천만 명, 즉 10명 중 1명 이상이 만성 신장 질환(CKD)을 앓고 있습니다. CKD 환자의 약 10%에서 나타나는 고단백뇨는 심혈관 사망 위험 증가 및 신부전 진행과 독립적으로 연관되어 있으며, 이 환자군에서 심각한 미충족 의료 수요로 남아있습니다. 이 새로운 임상 시험용 치료법은 신장 혈류를 개선하고 단백뇨 및 혈관 경직을 감소시키는 고선택성 ET A 수용체 길항제인 지보텐탄과, 진행 위험이 있는 환자의 CKD 악화를 지연시키는 데 도움이 되는 것으로 입증된 선택적 나트륨-포도당 공동수송체 2 (SGLT2) 억제제인 다파글리플로진을 활용합니다. 다파글리플로진은 혈관외 공간에서 체액을 배출시키는 작용을 하여, 체액 저류 위험을 더욱 감소시킬 수 있습니다. 이러한 결과는 2023년 4분기 시작을 목표로 하는 3상 임상 시험의 진행을 뒷받침합니다. 참고 자료: 단백뇨와 알부민뇨 단백뇨는 소변 내 단백질 수치를 설명하며, 혈장 단백질 중 가장 풍부한 알부민을 포함할 수 있습니다. 단백뇨는 시간이 지남에 따라 신장 기능 손실 위험 증가와 관련이 있으며, 이는 CKD로 이어집니다. 임상 연구는 단백뇨 감소 수준이 장기적인 신장 보호와 양의 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 즉, 치료 초기 몇 달 동안 단백뇨 감소 폭이 클수록 치료 중 신부전 위험은 낮아집니다. 그러나 현재 표준 치료를 받는 동안 잔여 단백뇨를 겪고 신장 질환 진행 위험에 노출된 환자들이 상당수 존재합니다. ZENITH-CKD 임상 시험 ZENITH-CKD 임상 2b상 시험은 추정 사구체 여과율(eGFR)이 20 mL/min/1.73m2 이상이고 소변 알부민/크레아티닌 비율(UACR)이 150~5000 mg/g인 447명의 CKD 환자를 대상으로 지보텐탄/다파글리플로진의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 18개국에서 실시된 무작위 이중 맹검 연구입니다. 효능 분석은 1) 고용량 지보텐탄(1.5mg)/다파글리플로진(10mg) 병용, 2) 저용량 지보텐탄(0.25mg)/다파글리플로진(10mg) 병용, 3) 다파글리플로진(10mg) 단독 투여의 세 가지 치료군으로 무작위 배정된 환자 데이터를 기반으로 12주간의 UACR 기준선 대비 변화 및 임상 시험 기간 동안의 체액 저류를 주요 평가 변수로 분석했습니다. AstraZeneca의 CVRM 사업 심혈관, 신장 및 대사(CVRM) 사업부는 AstraZeneca의 주요 질환 영역 중 하나이며 회사의 핵심 성장 동력입니다. 심장, 신장, 간, 췌장 간의 근본적인 연결 고리를 더 명확하게 이해하기 위한 과학적 접근 방식을 통해, AstraZeneca는 질병 진행을 늦추거나 멈추는 장기 보호 의약품 포트폴리오에 투자하고 궁극적으로 재생 치료법으로 나아가는 길을 열고 있습니다. 회사의 야심은 CVRM 질환 간의 상호 연결성을 더 잘 이해하고 이를 유발하는 메커니즘을 표적으로 삼아, 사람들을 더 조기에 효과적으로 발견, 진단 및 치료함으로써 수백만 명의 생명을 개선하고 구하는 것입니다.