Eloxx Pharmaceuticals, 넌센스 변이 ADPKD 대상 52주 2상 EXPRESS 연구 설계 확정 및 T.R. Srinivas 최고의료책임자 선임

엘록스 파마슈티컬스(ELOX)가 비문합(nonsense) 돌연변이 상염색체 우성 다낭성 신장병(ADPKD) 치료제 후보물질 엑살루렌의 글로벌 2상 임상 'EXPRESS'의 설계를 확정했다고 발표했다. 같은 날 T.R. 스리니바스 박사를 수석 부사장 겸 최고의료책임자(CMO)로 영입했다고도 밝혔다.

엘록스는 규제 당국 및 주요 오피니언 리더(KOL)들과의 활발한 논의를 거쳐 계획된 글로벌 ADPKD 임상시험의 설계를 최종 확정했다. EXPRESS는 PKD1 또는 PKD2 비문합 돌연변이가 유전학적으로 확인된 성인 60명을 대상으로 하며, 엑살루렌과 위약을 1대1로 무작위 배정해 52주간 투여하는 2상 시험이다. 주요 효능 평가변수는 키로 보정한 총신장용적(htTKV)의 연간 변화율이며, 기저 시점과 28주, 36주, 52주 시점에 MRI로 측정한다. 회사 측은 이 설계를 통해 시간에 따른 치료 효과를 더 정확히 파악하고, 1년 치의 신장 기능 및 안전성 데이터를 확보하고자 한다고 설명했다.

첫 환자 투약은 2027년 3분기로 예상되며, 52주 차 톱라인 결과는 2029년 상반기에 나올 전망이다.

엘록스는 임상시험계획(IND) 신청 전 서면 자문에서 FDA가 키로 보정 총신장용적(htTKV)의 상당하고 지속적인 치료 효과가 eGFR 및 안전성 데이터와 함께 제시된다면 획기적치료제지정(Breakthrough Therapy Designation)의 근거가 될 수 있다는 의견을 받았다고 밝혔다. 또한 FDA는 ADPKD에서 htTKV 변화를 가속 승인을 위한 잠재적 대리평가변수(surrogate endpoint)로 보고 있다고 전했다. 다만 이러한 신속 경로나 지정 여부는 임상 결과와 향후 FDA와의 추가 논의에 달려 있다. 엑살루렌은 기존에 발표된 유럽 희귀의약품 지정에 더해 미국에서도 ADPKD에 대한 희귀의약품 지정(Orphan Drug Designation)을 받았다.

수미트 아가왈 엘록스 사장 겸 최고경영자(CEO)는 "EXPRESS를 52주 시험으로 설계한 것은 htTKV 성장 변화를 보다 견고하게 평가하고 1년 치의 신장 기능 및 안전성 데이터를 확보하기 위함"이라며 "이 설계는 상당한 규제 측면의 기회와 가치 창출 가능성을 열어준다고 믿는다"고 말했다. 그는 이어 "스리니바스 박사의 CMO 선임을 포함해 임상팀을 강화해 희귀 신장 질환 프로그램을 추진하고 EXPRESS 및 EXACT 임상시험을 지원하겠다"고 덧붙였다.

회사는 동료 심사를 거친 전임상 데이터를 근거로 제시했다. 이에 따르면 엑살루렌은 PKD1 및 PKD2 비문합 돌연변이를 가진 세포에서 전장(full-length) 폴리시스틴-1 단백질을 복원하며, 이 과정에서 낭종 촉진 신호 경로의 활성도가 감소한다.

엘록스는 이와 함께 T.R. 스리니바스 박사를 수석 부사장 겸 최고의료책임자로 임명했다고 밝혔다. 스리니바스 박사는 알포트 증후군과 ADPKD 프로그램 전반에 걸쳐 신장 분야의 의학적 리더십을 맡아, 의학적 전략 수립, 임상 근거 해석, 연구자 네트워크 관리를 담당하게 된다. 그는 신장학, 임상 연구, 의학 리더십 분야에서 풍부한 경험을 가지고 있다. 노바티스에서는 ADPKD 제품 개발을 위한 미국 메디컬 어페어스 리더십을 맡았고, 파라버설(farabursen) 3상 개발 프로그램에도 기여했다. 이전에는 CareDx의 최고의료책임자를 지냈으며, 클리블랜드 University Hospitals의 신장·고혈압 분과장을 역임했다. 학계에서는 미국 사우스캐롤라이나 의과대학(Medical University of South Carolina)에서 이식신장내과 섹션 책임자 및 신장·췌장 이식 의료 책임자를 지냈다. 학력은 인도 AIIMS에서 의학 학위를 받았고, 몬테피오레 메디컬센터/알버트 아인슈타인 의과대학에서 내과 레지던트 과정을, 컬럼비아대학교 세인트루크스 병원에서 신장내과 펠로십을 마쳤다. 경영학 석사(MBA) 학위도 보유하고 있다.

스리니바스 박사는 "비문합 돌연변이로 인한 ADPKD 환자들은 대체로 더 이르게 신부전에 이르며, 현재 질환을 유발하는 유전적 돌연변이를 직접 겨냥하는 치료법이 없다"며 "엑살루렌은 결핍된 단백질 자체를 복원하도록 설계되어 근본적으로 다른 접근법"이라고 말했다. 그는 "이 단계에서 엘록스에 합류해 이 새로운 치료 후보물질이 환자들에게 전달될 수 있도록 돕게 되어 기쁘다"고 밝혔다.

비문합 돌연변이 ADPKD는 가장 흔한 유전성 신장 질환으로, 미국에서 약 16만~20만 명이 앓고 있는 것으로 추정된다. PKD1 또는 PKD2 유전자의 돌연변이로 발생하며, 이 유전자는 각각 폴리시스틴-1과 폴리시스틴-2 단백질을 암호화한다. 기능성 폴리시스틴이 소실되면 액체로 채워진 신장 낭종이 점진적으로 형성되고 커지면서 신장 용적이 증가하고 신장 기능은 꾸준히 떨어진다. ADPKD는 유전성 신부전의 주요 원인이며, 상당수 환자가 결국 투석이나 신장 이식에 이르게 된다. PKD1 및 PKD2 돌연변이의 약 26%가 비문합 돌연변이로 추정된다.

엑살루렌은 엘록스가 개발 중인 저분자 리보솜 조절제로, 비문합 돌연변이로 생긴 조기 종결 코돈(premature stop codon)을 읽어 넘어가도록(readthrough) 유도해 기능성 전장 단백질 생산을 가능하게 하는 것을 목표로 한다. 현재 비문합 돌연변이 알포트 증후군과 비문합 돌연변이 ADPKD 등 비문합 돌연변이로 인한 희귀 신장 질환을 대상으로 개발되고 있다. 미국 FDA와 유럽연합 집행위원회(EC)는 엑살루렌에 대해 알포트 증후군과 ADPKD 치료 목적의 희귀의약품 지정을 각각 부여했다.

엘록스 파마슈티컬스는 리보솜을 조절해 비문합 돌연변이로 인한 조기 종결 코돈의 읽기 통과를 촉진하고, 이를 통해 전장 단백질 생산을 가능하게 하는 신규 저분자 후보물질을 개발하는 임상 단계 바이오의약품 기업이다. 주력 후보물질인 엑살루렌은 비문합 돌연변이 알포트 증후군과 ADPKD를 포함한 희귀 신장 질환 치료를 목표로 한다. 회사는 또한 후보물질 ZKN-013을 알미랄(Almirall, S.A.)에 독점 라이선스 했으며, 알미랄은 비문합 돌연변이와 관련된 희귀 피부 질환 치료제로 이를 개발하고 있다.