Pfizer의 BRAFTOVI 요법, 전이성 대장암에서 무진행 생존율 개선

화이자, BRAFTOVI 병용요법의 전이성 직결장암 1차 치료에서 유의미한 무진행생존기간 개선 확인 화이자(Pfizer Inc., NYSE: PFE)는 BRAF V600E 변이가 있는 이전에 치료받지 않은 전이성 직결장암(mCRC) 환자를 대상으로 BRAFTOVI®(encorafenib)와 cetuximab, 그리고 FOLFIRI(fluorouracil, leucovorin, irinotecan) 병용요법을 평가한 주요 임상시험 BREAKWATER의 코호트 3에서 긍정적인 전체 무진행생존기간(PFS) 결과를 확인했다고 발표했습니다. 이번 코호트 3은 무작위 배정된 별도의 코호트로서, 독립적인 중앙 맹검 평가(BICR) 결과 BRAFTOVI 병용요법은 FOLFIRI 단독 또는 bevacizumab 병용요법 대비 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 PFS 개선을 보였습니다. 또한, 기술적인 2차 평가 변수인 전체생존기간(OS)에서도 BRAFTOVI 병용요법이 임상적으로 의미 있는 개선을 나타냈습니다. 화이자 항암사업부 최고 책임자인 Jeff Legos는 "최근 발표된 긍정적인 객관적 반응률(ORR) 데이터에 더해 이번 결과는 BRAF V600E 변이가 있는 전이성 직결장암 환자들에게 BRAFTOVI 기반의 표적 치료 접근법이 제공할 수 있는 의미 있는 이점을 더욱 뒷받침한다"며, "높은 반응률과 더불어 무진행생존기간 개선은 이 어려운 진단을 마주한 환자와 가족들에게 BRAFTOVI가 치료 방침을 바꿀 수 있는 잠재력을 가진 치료 옵션이 될 수 있음을 강조한다"고 말했습니다. 이번 코호트의 주요 평가 변수는 BICR에 따른 객관적 반응률(ORR)이었으며, 긍정적인 ORR 결과는 2026년 미국 임상종양학회 위장관암 심포지엄(ASCO GI® Cancers Symposium)에서 발표된 바 있습니다. PFS 분석 시점에서의 BRAFTOVI와 cetuximab 및 FOLFIRI 병용요법의 안전성 프로파일은 각 치료 성분의 알려진 프로파일과 일관되었으며, 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았습니다. BRAFTOVI와 cetuximab 및 FOLFIRI 병용요법은 현재 연구 중인 요법이며, 아직 승인되지 않았습니다. 이번 코호트의 상세 결과는 향후 의학 학회에서 발표될 예정이며, BRAF V600E 변이가 있는 mCRC 환자에서 BRAFTOVI와 cetuximab 및 FOLFIRI 병용요법의 잠재적 승인을 지원하기 위해 미국 식품의약국(FDA)에도 제출될 예정입니다. 한편, BRAFTOVI와 cetuximab 및 mFOLFOX6 병용요법은 BRAF V600E 변이가 있는 mCRC 환자에서 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 임상시험에서 주요 평가 변수 중 하나인 객관적 반응률(ORR)의 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의미한 개선을 바탕으로 2024년 12월 FDA로부터 가속 승인을 받았습니다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 임상적 이점의 검증에 달려 있습니다. BREAKWATER 임상시험 개요 BREAKWATER는 이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이가 있는 mCRC 환자를 대상으로 BRAFTOVI와 cetuximab 병용요법(단독 또는 화학요법 mFOLFOX6 또는 FOLFIRI와 병용)을 평가하는 3상, 무작위, 활성 대조, 공개, 다기관 임상시험입니다. 환자들은 BRAFTOVI 300mg 경구 투여(158명 환자 무작위 배정 후 중단), BRAFTOVI 300mg 경구 투여와 mFOLFOX6 병용(n=236), 또는 mFOLFOX6, FOLFOXIRI, CAPOX 중 하나와 bevacizumab 병용 또는 비병용(대조군, n=243)으로 무작위 배정되었습니다. 이 연구 그룹들의 이중 주요 평가 변수는 BICR 평가 ORR 및 PFS입니다. OS는 주요 2차 평가 변수입니다. 코호트 3에서는 환자들이 BRAFTOVI 300mg 경구 투여와 cetuximab 및 FOLFIRI 병용(n=73) 또는 FOLFIRI 단독(bevacizumab 병용 또는 비병용, 대조군, n=74)으로 무작위 배정되었습니다. 코호트 3의 주요 평가 변수는 BICR 평가 ORR이며, PFS는 주요 2차 평가 변수, OS는 2차 평가 변수입니다. 직결장암(CRC) 개요 직결장암은 전 세계적으로 세 번째로 흔한 암으로, 2022년 약 180만 건의 새로운 진단이 있었습니다. 이는 암 관련 사망 원인 중 두 번째입니다. 전반적으로 남성의 경우 약 24명 중 1명, 여성의 경우 약 26명 중 1명이 평생 직결장암 발병 위험을 가지고 있습니다. 미국에서만 2025년에 약 154,270명이 대장암 또는 직장암 진단을 받을 것으로 예상되며, 매년 약 53,000명이 이 질병으로 사망할 것으로 추정됩니다. 진단된 환자의 20%는 이미 전이되었거나 퍼져 치료가 더 어렵고, 국소 질환 환자의 최대 50%는 결국 전이가 발생합니다. BRAF 변이는 mCRC 환자의 8-12%에서 발생하는 것으로 추정되며, 이러한 환자들에게는 예후가 좋지 않습니다. BRAF V600E 변이는 가장 흔한 BRAF 변이이며, BRAF V600E 변이가 있는 CRC 환자의 사망 위험은 알려진 변이가 없는 환자보다 두 배 이상 높습니다. BRAF V600E 변이 mCRC 분야에는 높은 미충족 의료 수요가 있음에도 불구하고, 2024년 12월 20일 이전에는 이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이 mCRC 환자를 위해 특별히 표시된 승인된 바이오마커 기반 치료법이 없었습니다. BRAFTOVI®(encorafenib) 개요 BRAFTOVI는 BRAF V600E를 표적으로 하는 경구용 저분자 키나아제 억제제입니다. MAPK 신호 전달 경로(RAS-RAF-MEK-ERK)의 단백질의 부적절한 활성화는 CRC를 포함한 특정 암에서 발생하는 것으로 나타났습니다. 화이자는 미국, 캐나다, 라틴 아메리카, 중동 및 아프리카에서 BRAFTOVI에 대한 독점적 권리를 보유하고 있습니다. Ono Pharmaceutical Co., Ltd.는 일본 및 한국에서 제품 상용화에 대한 독점적 권리를, Medison은 이스라엘에서 제품 상용화에 대한 독점적 권리를, Pierre Fabre Laboratories는 유럽 및 아시아(일본 및 한국 제외)를 포함한 모든 기타 국가에서 제품 상용화에 대한 독점적 권리를 보유하고 있습니다. 적응증 및 사용법 BRAFTOVI®(encorafenib)는 FDA 승인 검사를 통해 검출된 BRAF V600E 변이가 있는 전이성 직결장암(mCRC) 환자의 치료를 위해 cetuximab 및 mFOLFOX6와 병용하여 사용이 적응증입니다. 이 적응증은 반응률 및 반응 지속 기간을 기반으로 가속 승인 하에 승인되었습니다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 시험(들)에서의 임상적 이점 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다. BRAFTOVI는 또한 FDA 승인 검사를 통해 검출된 BRAF V600E 변이가 있는 성인 mCRC 환자의 치료를 위해, 이전 치료 후 cetuximab와 병용하여 사용이 적응증입니다. 사용 제한: BRAFTOVI는 야생형 BRAF CRC 환자의 치료에는 적응증이 없습니다. 중요 안전 정보 cetuximab 및 mFOLFOX6의 개별 제품 구성 요소에 대한 처방 정보에서 권장 용량 및 추가 안전 정보를 참조하십시오. 경고 및 주의사항 새로운 원발성 악성 종양: 피부 및 비피부 원발성 악성 종양이 발생할 수 있습니다. BEACON CRC(이전에 치료받은 BRAF V600E 변이 양성 mCRC)에서 피부 편평상피세포암(cuSCC), 각화가시세포종(KA) 포함,은 1.4%의 CRC 환자에게서 발생했으며, BRAFTOVI와 cetuximab를 병용한 환자 중 1.4%에서 새로운 원발성 흑색종이 발생했습니다. BREAKWATER(이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이 양성 mCRC)에서는 BRAFTOVI와 cetuximab 및 mFOLFOX6를 병용한 환자 중 피부 유두종 2.6%, 기저세포암 1.3%, 피부 편평상피세포암 0.9%, 각화가시세포종 0.4%, 제자리 흑색종 0.4%가 보고되었습니다. 치료 시작 전, 치료 중 2개월마다, 그리고 치료 중단 후 최대 6개월까지 피부과적 평가를 실시하십시오. 의심스러운 피부 병변은 절제 및 피부병리 평가로 관리하십시오. 새로운 원발성 피부 악성 종양에 대한 용량 조절은 권장되지 않습니다. 작용 기전에 따라 BRAFTOVI는 변이 또는 기타 기전을 통한 RAS 활성화와 관련된 악성 종양을 촉진할 수 있습니다. RAS 변이 양성 비피부 악성 종양의 징후 및 증상에 대해 BRAFTOVI를 투여받는 환자를 모니터링하십시오. RAS 변이 양성 비피부 악성 종양의 경우 BRAFTOVI 투여를 중단하십시오. 치료 시작 전, 치료 중, 치료 중단 후 새로운 악성 종양 발생 여부를 모니터링하십시오. BRAF 야생형 종양의 종양 촉진: 시험관 내 실험에서 BRAF 억제제에 노출된 BRAF 야생형 세포에서 MAP-키나아제 신호 전달의 역설적 활성화 및 세포 증식 증가가 입증되었습니다. BRAFTOVI 투여 시작 전에 FDA 승인 검사를 사용하여 BRAF V600E 또는 V600K 변이의 증거를 확인하십시오. 심근병증: 환자에서 좌심실 기능 저하를 동반하는 심근병증(증상성 또는 무증상성 박출량 감소 포함)이 보고되었습니다. 치료 시작 전, 치료 시작 후 1개월, 그리고 치료 중 2~3개월마다 심장초음파 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔으로 좌심실 박출량(LVEF)을 평가하십시오. 기저 박출량이 50% 미만이거나 기관의 정상 하한치(LLN) 미만인 환자에서는 안전성이 확립되지 않았습니다. 심혈관 위험 요인이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 합니다. 부작용의 중증도에 따라 투여 보류, 용량 감소 또는 영구 중단을 고려하십시오. 간독성: 간독성이 발생할 수 있습니다. BREAKWATER(이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이 양성 mCRC)에서 BRAFTOVI와 cetuximab 및 mFOLFOX6를 병용한 환자에서 간 기능 검사 수치의 Grade 3 또는 4 증가는 알칼리성 인산염 2.2%, ALT 1.3%, AST 0.9%였습니다. BRAFTOVI 투여 시작 전, 치료 중 매월, 그리고 임상적으로 필요한 경우 간 기능 검사를 모니터링하십시오. 부작용의 중증도에 따라 투여 보류, 용량 감소 또는 영구 중단을 고려하십시오. 출혈: BEACON CRC(이전에 치료받은 BRAF V600E 변이 양성 mCRC)에서 BRAFTOVI와 cetuximab를 병용한 환자의 19%에서 출혈이 발생했으며, Grade 3 이상의 출혈은 1.9%의 환자에게서 발생했으며, 여기에는 0.5%의 환자에서 치명적인 위장관 출혈이 포함되었습니다. 가장 흔한 출혈 사건은 비출혈(6.9%), 혈변(2.3%), 직장 출혈(2.3%)이었습니다. BREAKWATER(이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이 양성 mCRC)에서...