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화이자, 다제내성균 감염 치료제 aztreonam-avibactam (ATM-AVI) 임상 3상 긍정적 결과 발표

화이자(Pfizer Inc.)가 다제내성균 감염으로 고통받는 환자들에게 새로운 치료 희망을 제시할 수 있는 신규 항생제 복합제 aztreonam-avibactam (ATM-AVI)의 임상 3상 프로그램에서 긍정적인 결과를 발표했습니다. 이번 연구는 REVISIT (NCT03329092) 및 ASSEMBLE (NCT03580044) 두 개의 임상 시험으로 구성되었으며, 치료 옵션이 제한적인 그람음성균으로 인한 심각한 세균 감염 치료에 있어 ATM-AVI의 유효성, 안전성 및 내약성을 평가했습니다.

연구 결과, ATM-AVI는 메탈로-베타-락타마제(MBL) 생성 다제내성 병원균을 포함한 그람음성균 감염 치료에 효과적이고 내약성이 우수했으며, 기존 항생제인 aztreonam 단독 투여 시와 유사한 안전성 프로파일을 보였습니다.

제임스 러낵(James Rusnak) 화이자 항감염제 및 병원 사업부 최고개발책임자는 “이번 데이터는 ATM-AVI가 승인될 경우, 현재 사용 가능한 거의 모든 항생제에 내성을 보이는 생명을 위협하는 세균 감염 환자들에게 중요한 치료 옵션이 될 수 있음을 보여준다”며, “우리는 이 중대한 요구를 충족하고 항생제 내성이라는 전 세계적인 보건 위협에 대처하기 위해 최선을 다하고 있다”고 밝혔습니다.

REVISIT 연구는 복잡성 복강 내 감염(cIAI), 병원 획득 폐렴(HAP), 인공호흡기 관련 폐렴(VAP) 치료를 위해 ATM-AVI ± 메트로니다졸(MTZ)과 메로페넴(MER) ± 콜리스틴(COL)을 비교했습니다.

주요 결과는 다음과 같습니다.

복잡성 복강 내 감염(cIAI) 환자의 경우, 치료 의향 분석(ITT) 세트에서 ATM-AVI ± MTZ 치료군의 완치율은 76.4% (95% 신뢰구간 [70.3, 81.8])로, MER ± COL 치료군의 74.0% (95% 신뢰구간 [65.0, 81.7])와 유사했습니다. 임상 평가 가능(CE) 분석 세트에서는 ATM-AVI ± MTZ 치료군의 완치율이 85.1% (95% 신뢰구간 [79.2, 89.9])로, MER ± COL 치료군의 79.5% (95% 신뢰구간 [69.9, 87.1])보다 높았습니다.

병원 획득 폐렴/인공호흡기 관련 폐렴(HAP/VAP) 환자의 경우, ITT 분석 세트에서 ATM-AVI ± MTZ 치료군의 완치율은 45.9% (95% 신뢰구간 [34.9, 57.3])로, MER ± COL 치료군의 41.7% (95% 신뢰구간 [26.7, 57.9])와 유사했습니다. CE 분석 세트에서는 MER ± COL 치료군의 완치율이 54.5% (95% 신뢰구간 [34.3, 73.7])로, ATM-AVI ± MTZ 치료군의 46.7% (95% 신뢰구간 [32.7, 61.1])보다 높았습니다.

28일 이내 모든 원인 사망률은 cIAI 환자에서 ATM-AVI ± MTZ 치료군 4/208 (1.9%) 대 MER ± COL 치료군 3/104 (2.9%)였으며, HAP/VAP 환자에서는 ATM-AVI ± MTZ 치료군 8/74 (10.8%) 대 MER ± COL 치료군 7/36 (19.4%)였습니다.

ATM-AVI ± MTZ는 내약성이 우수했으며, 치료 관련 이상 반응(TEAEs) 발생 양상은 aztreonam 단독 투여 시와 일치했습니다. 중대한 이상 반응(SAEs) 발생률은 치료군 간 유사했습니다 (ATM-AVI ± MTZ 치료군 53명 [19.3%], MER ± COL 치료군 25명 [18.2%]). ATM-AVI ± MTZ 치료 환자 중 치료 관련 SAE를 경험한 환자는 없었습니다.

ASSEMBLE 연구 결과 또한 이러한 결과를 뒷받침합니다. 이 연구에서는 MBL 생성 그람음성균 감염 환자 중 ATM-AVI ± MTZ 치료군 12명 중 5명(41.7%)이 치료 종료 시점(TOC)에 완치된 반면, 최선의 치료법(BAT)을 받은 환자 3명 중 0명(0%)만이 완치되었습니다. ATM-AVI 치료 환자에서 발생한 TEAEs는 aztreonam 단독 투여 시와 유사했으며, 치료 관련 SAE를 경험한 환자는 없었습니다.

특히 그람음성균에서의 항생제 내성(AMR)은 전 세계 보건에 대한 가장 큰 위협 중 하나로 널리 인식되고 있으며, 세계보건기구(WHO)는 이러한 세균 감염 치료를 위한 새로운 치료제 개발을 시급한 필요 영역으로 강조하고 있습니다. 2019년 한 해에만 전 세계적으로 세균 AMR로 인해 약 127만 명이 사망한 것으로 추정됩니다. 해결책이 마련되지 않으면 AMR의 지속적인 증가는 일상적인 의료 절차를 수행하기에 너무 위험하게 만들 수 있습니다.

예후다 카르멜리(Yehuda Carmeli) 이스라엘 텔아비브 의학 센터 항생제 내성 및 감염 관리 국립 연구소장은 “이번 임상 결과는 ATM-AVI가 승인될 경우, 유효성이나 안전성을 저해하지 않으면서 그람음성균에 대한 치료 효과를 제공할 수 있음을 보여준다”며, “특히 복잡성 복강 내 감염 및 병원 획득 폐렴/인공호흡기 관련 폐렴 감염을 관리하는 데 있어 입원 중인 중환자들의 복잡성과 이러한 환자군 내에서의 실제 환자 모집의 어려움을 고려할 때, 이 데이터는 매우 유망하다”고 말했습니다.

두 연구의 전체 결과는 과학 논문으로 발표될 예정입니다. REVISIT 및 ASSEMBLE 연구 데이터는 2023년 하반기에 유럽 연합, 영국, 중국 및 미국에서의 규제 당국 제출의 기초가 될 것으로 예상됩니다. 화이자는 미국 및 캐나다 외 지역에서 ATM-AVI의 상업화 권리를 보유하고 있으며, 해당 지역의 권리는 개발 파트너인 AbbVie가 보유하고 있습니다.

이 연구들은 화이자가 후원했으며, 미국 보건복지부, 전략준비대응국, 생물의학첨단연구개발국(BARDA)의 연방 자금 지원을 받았습니다. 또한, 유럽 연합의 혁신 의약품 이니셔티브(IMI)로부터도 지원받았습니다. 연구에 대한 추가 정보는 ClinicalTrials.gov에서 NCT03329092 및 NCT03580044 식별자로 확인할 수 있습니다.

ATM-AVI의 임상 3상 개발 프로그램은 REVISIT과 ASSEMBLE 두 개의 연구로 구성됩니다. 이 연구들은 유효성 추론 검정을 위해 설계된 것은 아니지만, 무작위 배정, 평가자 눈가림, 기술적 유효성 데이터를 제공하며 안전성 데이터베이스에 기여합니다. 이러한 간소화된 개발 접근 방식은 유럽 의약품청(EMA) 및 미국 식품의약국(FDA)의 확인을 받았습니다.

REVISIT은 20개국 81개 지역의 422명의 입원 성인 환자를 대상으로 진행된 임상 3상, 전향적, 무작위, 다기관, 공개 라벨, 중앙 평가자 눈가림, 평행군 비교 연구입니다. 이 연구는 카바페넴 내성이 풍토병이거나 신흥 지역이며 MBL 생성 다제내성 병원균이 의심되는 지역에서 입원 성인의 복잡성 복강 내 감염 또는 병원성 폐렴(HAP 및 VAP 포함) 치료 시 ATM-AVI ± MTZ와 MER ± COL의 유효성, 안전성 및 내약성을 결정하기 위해 수행되었습니다.

ASSEMBLE은 9개국 12개 지역의 15명의 입원 성인 환자를 대상으로 진행된 임상 3상, 전향적, 무작위, 다기관, 공개 라벨, 평행군 비교 연구입니다. 이 연구는 MBL 생성 그람음성균으로 인한 감염이 확인된 입원 성인의 치료 시 ATM-AVI와 BAT의 유효성, 안전성 및 내약성을 결정하기 위해 수행되었습니다.

Aztreonam-avibactam (ATM-AVI)은 치료 옵션이 제한적인 그람음성균에 의한 감염 치료를 위한 연구 중인 치료제입니다. 이는 모노박탐 계열 베타-락탐 항생제인 aztreonam과 광범위 베타-락타마제 억제제인 avibactam을 결합한 것입니다. 메탈로-베타-락타마제(MBL)는 현재 베타-락타마제 억제제에 의해 억제되지 않고 거의 모든 베타-락탐 항생제를 가수분해하는 베타-락타마제 효소 계열이며, 모노박탐 계열인 aztreonam이 예외입니다. 그러나 모노박탐은 MBL과 자주 함께 생성되는 다른 베타-락타마제에 의해 분해되어 aztreonam 단독 요법의 임상적 유용성을 제한합니다.

Avibactam과 aztreonam의 조합은 MBL 및 기타 베타-락타마제를 함께 생성하는 세균에 대한 aztreonam의 활성을 회복시키며, 승인될 경우 다제내성 그람음성균에 대한 안전하고 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있습니다.

ATM-AVI는 AbbVie와 공동 개발 중이며, 화이자는 미국 및 캐나다 외 지역에서 이 연구 치료제의 상업화 권리를 보유하고 있습니다. ATM-AVI 개발은 화이자와 생물의학첨단연구개발국(BARDA) 간의 공공-민간 파트너십, 그리고 화이자와 유럽 연합의 혁신 의약품 이니셔티브(IMI) 간의 파트너십(COMBACTE-CARE 프로젝트)을 통해서도 지원받고 있습니다. COMBACTE-CARE 컨소시엄은 약물 내성 세균 감염 분야의 선도적인 전문가들의 지식과 역량을 통합하는 독특한 공공-민간 협력체입니다.