FDA 자문위원, Biogen의 ALS 치료제 조건부 승인 지지

바이오젠(Biogen)의 루게릭병(ALS) 치료제 토퍼센(Tofersen)에 대한 미국 식품의약국(FDA) 자문위원회의 권고가 엇갈리면서 향후 승인 여부에 관심이 쏠리고 있습니다. FDA 자문위원회는 지난 수요일 회의에서 토퍼센이 신경 손상과 관련된 특정 단백질 수치를 낮추는 데 "합리적으로 임상적 이점을 예측할 수 있다"는 데는 9대0 만장일치로 동의했습니다. 이는 FDA가 가속 승인(accelerated approval)을 내릴 때 적용하는 기준과 일치합니다. 하지만 토퍼센의 효과를 입증하는 데이터가 "설득력 있는 증거"인지에 대해서는 위원회가 5대3으로 의견이 갈렸습니다. 이에 따라 위원회는 토퍼센의 완전 승인을 반대하는 권고를 내렸습니다. 토머스 몬틴 위원장은 "가속 승인 기준은 충족하지만, 전통적인 승인 기준에는 미치지 못한다"며 "매우 어려운 결정이었다"고 밝혔습니다. FDA는 자문위원회의 권고를 반드시 따라야 하는 것은 아니지만, 일반적으로 이를 따르는 경향이 있습니다. FDA는 오는 4월 25일까지 토퍼센에 대한 최종 결정을 내릴 것으로 예상됩니다. 토퍼센은 유전자 SOD1의 희귀 돌연변이로 인해 발생하는 루게릭병 치료를 위해 특별히 개발된 약물입니다. 미국 내 약 3만 명의 루게릭병 환자 중 약 500명 미만이 이 유전적 형태를 가진 것으로 추정됩니다. FDA 실무진은 회의 전부터 토퍼센에 대한 조건부 승인 가능성을 시사해 왔습니다. 바이오젠의 신청서에는 주요 임상시험에서 명확한 이점을 입증하지 못했다는 한계점이 지적되었지만, FDA는 루게릭병과 같이 치료 옵션이 제한적이고 치명적인 질환에 대한 신약 개발에 규제적 유연성을 적용할 수 있다고 언급했습니다. 테레사 부라키오 FDA 뇌신경계 약물 심사국장 대행은 "연구 설계상의 한계점을 지적하는 것은 부정적인 연구 결과를 긍정적으로 바꾸려는 의도가 아니다"라면서도 "데이터는 토퍼센이 SOD1 루게릭병 환자에게 치료 효과가 있을 가능성을 시사한다"고 말했습니다. 바이오젠의 임상시험에는 108명의 환자가 참여했으며, 약 6개월간 진행되었습니다. 시험 결과, 토퍼센은 위약 대비 루게릭병의 기능 저하를 늦추는 데 유의미한 차이를 보이지 못했습니다. 이러한 결과에도 불구하고 바이오젠은 FDA와 두 차례 만나 향후 계획을 논의했습니다. FDA는 단 한 번의 실패한 임상시험 결과만으로는 완전 승인을 받기 어려울 것이라고 바이오젠에 전달했습니다. 이에 바이오젠은 질병의 특정 지표에 대한 약물의 효과가 환자에게 어느 정도의 이점을 제공할 것이라는 FDA의 판단에 근거하는 가속 승인을 신청했습니다. 특히 바이오젠은 신경섬유 경쇄(neurofilament light chain)라는 단백질 수치 감소에 초점을 맞췄습니다. 신경 세포가 손상되면 이 단백질 수치가 혈액과 뇌척수액에서 증가하는 것으로 알려져 있으며, 루게릭병 환자에게서 특히 높은 수치가 관찰된다는 연구 결과가 있습니다. 바이오젠의 임상시험에서 토퍼센 투여군은 이 단백질 수치가 55% 감소한 반면, 위약 투여군은 12% 증가했습니다. 바이오젠은 토퍼센이 변이된 SOD1 유전자를 효과적으로 차단하여 신경 세포에 이점을 제공한다고 믿고 있으며, 이는 신경섬유 경쇄 수치 감소로 입증된다고 주장합니다. 현재까지 FDA는 신경섬유 경쇄와 같은 '바이오마커'를 기반으로 루게릭병 치료제를 승인한 사례가 없습니다. 현재 미국에서 시판되는 세 가지 루게릭병 치료제(릴루졸, 라디카바, 렐리브리오)는 기능 개선 또는 생존율 향상 효과를 근거로 승인받았습니다. 하지만 지난 10년간, 특히 최근 몇 년간 신경섬유 경쇄에 대한 관심과 이해가 높아졌습니다. 샌프란시스코 캘리포니아대학교 루게릭병 센터의 캐시 로멘-호어스 박사는 신경섬유 경쇄가 루게릭병 신약 연구에서 "가장 중요한 바이오마커로 점점 더 인정받고 있다"고 말했습니다. 워싱턴대학교 세인트루이스의 티모시 밀러 신경학 교수는 바이오젠 발표 자료를 통해 "현재 승인된 루게릭병 치료제들은 중요한 진전을 이루었지만, 환자들이 질병 진행 속도에서 체감할 만한 변화를 가져오지는 못했다"고 지적했습니다. 그는 이어 "발표된 데이터와 일화적인 증언들은 토퍼센이 질병 진행에 큰 영향을 미치며 분명히 게임 체인저가 될 수 있음을 시사한다"고 덧붙였습니다. 그러나 과학자들은 신경섬유 경쇄가 루게릭병 환자의 기능 및 생존율과 정확히 어떻게 관련되는지 아직 규명 중입니다. 예를 들어, 렐리브리오 승인을 뒷받침한 임상시험에서는 약물이 신경섬유 경쇄에 유의미한 영향을 미치지 않았음에도 불구하고 환자들의 생존 기간을 위약군 대비 평균 5개월 연장시키는 것으로 나타났습니다. 바이오젠은 현재 신경섬유 경쇄 수치가 이미 높아진 전증상성 루게릭병 환자를 대상으로 또 다른 후기 임상시험을 진행 중입니다. 이 시험은 목표 환자 150명 중 84명이 등록되었으며, 2027년까지 결과가 나오지 않을 것으로 예상됩니다. SOD1 루게릭병의 희귀성 때문에 FDA와 자문위원들은 바이오젠이 토퍼센이 질병 경과에 미치는 영향을 어떻게 확인할 것인지 의문을 제기했습니다. FDA 자문위원회 위원 9명 모두 현재까지 수집된 데이터가 조건부 승인을 뒷받침하기에 충분하다고 판단했습니다. 타냐 시무니 노스웨스턴대학교 의과대학 신경과 센터 소장은 "우리는 신경섬유 경쇄가 임상적 이점을 예측하고 가속 승인을 지지할 합리적인 가능성이 있다는 결론을 내릴 만큼 충분한 데이터를 확보했다고 생각한다"고 말했습니다. 다만, 전문가들은 안전성에 대한 우려도 제기했습니다. 주요 임상시험의 약물 투여군에서 4명, 개방형 연구에서 10명의 환자가 척수염이나 뇌압 상승으로 인한 안구 부종과 같은 심각한 신경학적 이상 반응을 경험했습니다. FDA의 자체 통계 분석가 역시 바이오젠의 임상시험 설계 및 분석 방식에 대한 문제점을 지적했습니다. 또한, FDA와 바이오젠은 임상시험 참여자들의 전반적인 상태 악화 속도가 예상보다 느렸다는 점을 인정하며 결과 해석의 불확실성을 더했습니다. 바이오젠은 환자들이 더 오랜 기간 약물을 투여받을 때 약물의 이점이 더욱 두드러진다고 믿고 있으며, 개방형 연구가 현재 제기되는 우려를 일부 해소해 줄 것으로 기대하고 있습니다. 토퍼센은 FDA에게 신경퇴행성 질환에 대한 실험적 치료제에 대한 유연성을 시험하는 또 다른 사례가 될 것입니다. 만약 승인된다면, 이는 약 2년 전 알츠하이머병 치료제 아두헬름(Aduhelm)의 가속 승인 사례처럼, 실험적인 루게릭병 치료제의 연구 및 검토 방식에 선례를 남길 수 있습니다. 한편, 루게릭병 환자들에게 토퍼센은 희망의 등불이 되고 있습니다. 뇌신경계 질환과 마찬가지로 루게릭병은 치료가 매우 복잡하고 어려운 질병으로 알려져 있습니다. 현재 승인된 치료제들로도 대부분의 환자들은 증상 발현 후 2~5년 내에 사망합니다. 수요일 회의 중 공개 발언 시간에서 환자와 의료 전문가들은 유전성 루게릭병으로 인한 비극을 증언했습니다. 한 가족의 세 명은 자신들의 친척 22명이 SOD1 루게릭병으로 사망했다고 밝혔습니다. 또 다른 가족은 7세대에 걸쳐 33명의 가족 구성원이 이 질병으로 사망했다고 전했습니다. 대부분의 공개 포럼 발표자들은 토퍼센 승인을 지지하며, 약이 완치약은 아닐지라도 환자들이 더 오래 생존하고 기능을 유지하는 데 도움이 되기를 희망했습니다. SOD1 루게릭병 환자이자 바이오젠 임상시험 참여자인 래리 팔리베나는 회의에서 "나의 실제 기능 경험과 데이터는 토퍼센이 나의 루게릭병 안정화에 기여했음을 보여준다"며 "토퍼센은 수 세대에 걸쳐 이 질병으로 파괴된 가족들에게 유전성 루게릭병의 악순환을 끊을 기회"라고 말했습니다.