암 면역 치료 10년: Keytruda, Opdivo 및 종양학을 바꾼 약물들

MRK, 면역항암제 혁신의 빛과 그림자: Keytruda 성공 뒤에 숨겨진 도전 면역 체계를 활성화해 암세포와 싸우게 하는 혁신적인 항암제가 암 치료의 패러다임을 바꾸고 있습니다. 하지만 이러한 획기적인 치료법에도 한계가 드러나고 있습니다. 9년 전, 리사 헤인스 씨는 폐암 진단을 받았습니다. 이전에 화학요법으로 억제되었던 암이 다시 진행되고 있다는 소식에 그녀는 마지막이 될지도 모를 가족 행사들을 준비하기 시작했습니다. 하지만 그녀의 주치의는 포기하지 않았습니다. 새로운 면역항암제인 Opdivo를 권했고, 헤인스 씨는 2015년 12월, 매사추세츠주 애디슨 길버트 병원에서 Opdivo를 투여받은 첫 환자가 되었습니다. 치료 중 폐 염증으로 잠시 중단되었지만, 놀랍게도 종양은 안정화되었고 대부분 흉터 조직으로 변했습니다. 거의 10년이 지난 지금, 그녀는 암이 전혀 검출되지 않는 상태로 건강하게 살아가고 있습니다. "제가 오늘 살아있는 것은 이 약들 덕분입니다. 효과가 있을 때는 정말 기적과 같습니다."라고 헤인스 씨는 말합니다. Bristol Myers Squibb가 개발한 Opdivo는 미국에서 승인된 두 번째 PD-1 억제제입니다. 첫 번째 PD-1 억제제는 Merck & Co.의 Keytruda로, 10년 전 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. Opdivo보다 몇 달 앞서 승인된 Keytruda의 초기 미국 승인은 수술이 불가능하거나 다른 치료법으로 통제되지 않는 진행성 흑색종 환자로 제한적이었습니다. 하지만 현재 Keytruda는 20가지가 넘는 다양한 암종에 대한 승인을 바탕으로 역사상 가장 많이 팔리는 의약품 중 하나가 될 것으로 예상됩니다. Keytruda와 Opdivo 외에도 PD-1 경로를 차단하는 7가지 다른 약물이 시장에 출시되어 수백만 명의 암 환자 치료에 사용되고 있습니다. 이 약물들은 환자와 의료진의 암 치료에 대한 기대를 완전히 바꿔놓았습니다. 헤인스 씨의 폐암과 같이 전이된 폐암은 이제 Keytruda 기반 병용 요법으로 가장 흔하게 관리되고 있으며, 흑색종의 경우 Opdivo와 Yervoy와 같은 면역항암제로 전이성 피부 병변을 억제하고 있습니다. 또한 신장, 간, 위, 유방, 림프계 종양 환자들도 기존의 덜 효과적이거나 독성이 강한 치료법 대신 면역항암제 옵션을 선택할 수 있게 되었습니다. MD Anderson 암센터의 흑색종 전문의 후세인 타브위 박사는 "이제 저는 강단에 서서 환자의 50%를 완치할 수 있다고 말합니다."라고 말합니다. PD-1 면역항암제의 성공은 치료에 대한 높은 기준을 제시했으며, 이후 제약사들과 연구자들은 수십억 달러를 쏟아부었지만 이를 뛰어넘는 성과를 내지 못했습니다. PD-1 약물 출시 이후, 이러한 '면역관문 억제제' 계열에서 단 하나의 새로운 유형만이 승인되었을 뿐입니다. 심지어 Merck조차도 연구 개발 초점을 다른 유형의 암 치료로 옮기고 있습니다. Bristol Myers의 R&D 전략 및 기획 책임자 출신으로 현재 Mural Oncology의 CEO인 캐롤라인 로우는 "우리는 생물학을 이해할 만큼 충분한 과학적 지식을 갖추고 있다고 생각했습니다. 하지만 그렇지 못했습니다. 아직 그 단계에 도달하지 못했습니다."라고 말합니다. 수십 년간 암의 주요 처방은 빠르게 분열하는 세포를 독살하여 종양 성장을 멈추는 화학요법이었습니다. 하지만 화학요법은 건강한 세포에도 영향을 미쳐 탈모, 신경 손상과 같은 부작용을 유발했습니다. 1990년대와 2000년대에 들어서면서 보다 정밀한 치료법이 등장하며 큰 발전이 있었습니다. 항체 의약품인 Herceptin은 HER2 단백질과 유방암에서의 역할에 대한 의사들의 생각을 바꾸어 놓았습니다. 화학 의약품인 Gleevec은 특정 유형의 백혈병 환자의 예후를 크게 개선했습니다. 이러한 표적 치료법은 화학요법보다 독성이 적을 수 있지만, 치료할 수 있는 암 종류가 제한적이라는 단점이 있습니다. 면역항암제는 다른 방식으로 작용합니다. Keytruda, Opdivo 및 그 유사 약물들은 종양 세포가 면역 체계, 특히 감염과 싸우는 T 세포에 의해 탐지되고 파괴되는 것을 회피하는 방식을 우회하도록 돕습니다. 또 다른 유형의 면역항암제인 CTLA4 억제제는 T 세포가 종양 세포를 찾고 제거하는 데 더 열심히 작용하도록 만듭니다. 하지만 면역 체계가 암에서 수행하는 역할에 대한 이해로 가는 길은 길고 험난했습니다. 100여 년 전, 과학자들은 그 관계를 추측할 수 있었습니다. 가장 유명한 예로, 1890년대 외과의 윌리엄 콜리는 세균 감염을 경험한 일부 암 환자의 종양이 예상치 못하게 줄어드는 것을 관찰했습니다. 당시 X선이 암 치료의 최선의 방법으로 여겨지던 시기에 콜리는 대신 암 환자의 종양에 박테리아를 주입하는 실험을 시도했습니다. 워싱턴 대학교의 병리학 및 면역학 교수인 로버트 슈라이버는 "그는 환자가 엄청난 염증 반응을 보였고, 며칠 안에 종양이 녹아내리는 것을 발견했습니다."라고 말합니다. 콜리 시대의 과학자들은 면역 체계의 역할을 규명할 수단이 없었습니다. 시간이 지나면서 적절한 도구를 얻게 되었고, 1960년대와 1970년대에는 면역 체계가 약화된 쥐를 이용한 새로운 실험을 시도할 수 있었습니다. 안타깝게도 이러한 쥐들과 건강한 면역 체계를 가진 다른 쥐들에게 발암 물질을 주입하는 실험은 의미 있는 결과를 보여주지 못했습니다. 이 좌절은 해당 분야의 발전을 수십 년간 지연시켰습니다. 슈라이버는 이후 면역항암제의 돌파구를 마련하는 데 기초를 다진 과학자 중 한 명입니다. 감마 인터페론이라는 면역 신호 화학 물질에 대한 연구의 파생 연구로, 그는 특정 유전자가 결핍된 쥐를 사육하는 실험을 수행했습니다. 그의 연구는 특별히 사육된 쥐들이 더 많은 암에 더 빠르게 걸린다는 것을 발견했습니다. "우리는 믿을 수 없었습니다. 그래서 우리는 반복하고 또 반복했고, 같은 결과를 얻었습니다."라고 슈라이버는 말합니다. 본질적으로 그는 이전 실험들이 보여주지 못했던 것을 증명할 수 있었습니다. 면역 체계가 약화된 쥐들은 암과 잘 싸우지 못했습니다. 그의 연구실의 발견은 암의 '면역 편집' 이론으로 이어졌으며, 면역 체계가 종양 세포를 파괴할 수 있지만, 경우에 따라서는 단기간 동안만 암을 억제할 만큼 강력한 반응을 보인다는 것을 제안했습니다. 그 시간 동안, 종양이 면역 공격을 '탈출'하는 데 도움이 되는 변이가 발생할 수 있습니다. 슈라이버의 연구는 다른 곳의 연구자들에게 영향을 미쳤습니다. 그중에는 결국 암세포가 면역 체계로부터 자신을 어떻게 보호하는지 발견한 공로로 일본 연구자 타스쿠 혼조와 함께 노벨상을 수상한 제임스 앨리슨도 있었습니다. MD Anderson의 앨리슨과 시카고 대학교 연구진은 CTLA4 분자가 T 세포의 종양 반응을 조절한다는 것을 발견했습니다. 암세포에 발현되는 특정 단백질은 CTLA4를 사용하여 T 세포에게 물러서라고 사실상 명령하며, 이는 종양 탈출로 이어집니다. 이러한 분자들과 다른 분자들은 면역 '관문'으로 알려지게 되었는데, 이는 신체의 면역 반응을 확인하거나 제동하는 역할을 합니다. 혼조가 이끄는 일본 연구진은 별도로 PD1이라는 또 다른 관문을 발견했으며, 이는 결국 Keytruda와 Opdivo의 표적이 되었습니다. 앨리슨은 1995년에 CTLA4에 대한 데이터를 처음 발표했지만, 그의 연구를 인간에게 테스트할 수 있는 약물로 전환하는 데 도움을 줄 사람을 거의 찾지 못했습니다. 당시 세계에서 가장 강력한 제약 회사 중 다수가 암 면역항암제를 실패한 분야로 간주했기 때문입니다. 이전의 암 '백신' 치료 시도는 실패로 끝났습니다. "제가 접근했던 많은 회사들은 '면역항암제는 결코 효과가 없었고, 앞으로도 없을 것'이라고 말했습니다."라고 앨리슨은 말합니다. 상황을 더욱 복잡하게 만든 것은 Bristol Myers가 CTLA4를 표적으로 하는 약물에 대한 지적 재산권을 보유하고 있어, 다른 회사들이 앨리슨의 과학을 라이선스하는 것을 꺼리게 만들었습니다. 결국, 그의 학문적 인맥을 통해 앨리슨은 그의 연구 결과를 임상 연구로 발전시킨 Medarex라는 회사와 계약을 성사시킬 수 있었습니다. Medarex는 서둘렀습니다. 앨리슨의 과학을 사용하여 CTLA4를 차단하는 항체를 설계한 후, 회사는 실험실에서의 핵심 첫 단계부터 인간 대상 테스트까지 단 466일 만에 완료했습니다. Medarex에서 나중에 Bristol Myers로 옮겨 면역항암제 연구를 이끌었던 닐스 론버그에 따르면, 이 속도는 최근 Regeneron Pharmaceuticals가 COVID 항체를 개발하는 과정에서 겨우 추월되었습니다. "프로젝트가 성공할지 여부를 알 수 없었습니다. 만약 실패한다면, 시간이나 돈을 낭비하고 싶지 않았습니다."라고 론버그는 말합니다. 하지만 성공했습니다. Medarex 약물을 테스트한 두 번째 환자는 재발성 흑색종이 너무 심해 전이된 종양이 폐를 붕괴시킨 젊은 여성이었습니다. 그녀는 호스피스 치료를 받기 직전이었습니다. 그러나 단 한 번의 Medarex 약물 치료 후, 그녀의 종양은 수술로 제거할 수 있을 만큼 충분히 축소되었습니다. 그녀의 반응은 너무나도 극적이어서 의사들을 놀라게 했습니다. 추적 영상 검사에서 앨리슨은 방사선과 의사가 "무언가 잘못되었습니다. 종양이 전혀 남아있지 않기 때문에 환자가 잘못된 것 같습니다."라고 말했다고 회상합니다. 그 환자는 2024년 현재까지도 생존해 있습니다. 2004년, Bristol Myers는 Medarex와 협력하여 면역항암제 연구를 진행했으며, 이는 수년 후 Yervoy와 Opdivo로 이어졌습니다. 제약 회사는 5년 후 파트너사를 24억 달러에 인수했습니다. Bristol Myers가 테스트를 심화하면서, 새로운 약물 치료에 실망하는 데 익숙했던 흑색종 전문가들을 흥분시키는 결과가 나오기 시작했습니다. 타브위는 당시 많은 의사들에게 전이성 흑색종에 대한 첫 번째 권장 사항이 임상 시험이었다고 회상합니다. 흑색종은 "모든 좋은 약들이 죽으러 가는 곳"이었습니다. "우리는 사람들에게 화학요법을 제공할 수 있었습니다. 때로는 드물게 도움이 되기도 했습니다. 하지만 지속적인 반응은 거의 없었습니다."라고 면역관문 억제제에 대한 최초의 임상 시험 중 일부를 진행했던 Weill Cornell Medicine의 종양 전문의 제드 월촉은 말합니다. Yervoy에 대한 가장 중요한 데이터는 2010년 미국 임상 종양학회(ASCO) 총회에서 발표되었습니다.