PD-1 및 VEGF 차단: Keytruda를 능가할 수 있는 이중특이항체 항암제

Bristol Myers Squibb (BMY) 관련주로 분류되는 바이오 기업들의 신약 개발 경쟁이 뜨겁습니다. 특히 기존 면역항암제의 한계를 극복할 새로운 치료제 개발에 대한 기대감이 높아지고 있습니다. 지난해 9월, Summit Therapeutics와 Akeso가 발표한 임상시험 결과는 제약 업계에 큰 파장을 일으켰습니다. 이들 기업이 개발 중인 새로운 계열의 항암제인 'ivonescimab'가 Merck & Co.의 블록버스터 면역항암제 Keytruda를 능가하는 효과를 보인 것입니다. 특히 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 ivonescimab은 Keytruda 대비 암 진행 위험을 절반으로 줄이는 놀라운 결과를 보여주었습니다. 이러한 결과는 마치 '블랙 스완'과 같았으며, 암 연구 분야에 대한 투자를 단숨에 끌어올렸습니다. Allen Yang Summit 최고 의료 책임자는 "이것은 분명 모두가 찾아왔던 결과"라고 평가했습니다. 이러한 결과에 힘입어 PD-1 및 VEGF 단백질 신호 전달을 차단하는 ivonescimab과 같은 약물들이 암 연구 분야의 '새로운 주목 대상'으로 떠올랐습니다. 투자은행 William Blair의 분석가들은 현재 12개 이상의 제약 대기업 및 신생 바이오 스타트업들이 이러한 약물 개발에 뛰어들고 있다고 밝혔습니다. 이들 약물의 지지자들은 ivonescimab과 같은 약물들이 Keytruda, Bristol Myers Squibb의 Opdivo와 같은 기존 면역항암제를 기반으로 더욱 발전된 치료법이 될 것으로 기대하고 있습니다. 일부에서는 이러한 약물들이 치료 반응률을 높이고, 기존 약물로는 치료가 어려웠던 종양을 축소시키며, 미래의 핵심 암 치료제로 자리매김할 것이라고 전망합니다. Seagen의 전 CEO이자 PD-1/VEGF 억제제를 개발 중인 스타트업 Ottimo Pharma의 대표인 David Epstein은 "이 약물들은 효과가 있을 것"이라며, "관건은 그 효과의 규모가 얼마나 크고, 얼마나 다양한 암 종류에 적용될 수 있느냐는 것"이라고 말했습니다. 하지만 모든 전문가가 이러한 낙관론에 동의하는 것은 아닙니다. Ivonescimab은 아직 Keytruda 대비 전체 생존 기간 연장 효과를 입증하지 못했습니다. 또한, 현재 대부분의 폐암 치료 표준으로 사용되는 Keytruda와 화학요법 병용 요법과 직접 비교되지 않았습니다. Keytruda 대비 우월성을 입증한 임상시험이 중국에서만 진행되었다는 점도 다른 지역에서의 유사한 효과를 불확실하게 만듭니다. 이러한 의문점들은 Summit뿐만 아니라 다른 PD-1/VEGF 억제제 개발사들에게도 숙제로 남아있습니다. Bristol Myers Squibb의 Samit Hirawat 최고 의료 책임자는 "아직 판단하기 이르다"고 신중한 입장을 보였습니다. 암세포는 생존력이 강하고, 신체의 자원을 이용해 왕성하게 증식하며, 면역 체계를 회피하는 능력이 뛰어납니다. 약물 치료로 인해 억제되더라도 새로운 치료 저항성을 획득하기도 합니다. 제약사 및 연구자들은 암의 무기를 연구하는 데 막대한 노력을 기울여 왔습니다. 1990년대의 두 가지 주요 발견은 종양의 혈관 공급을 차단하는 단백질 약물과 면역 체계를 활성화하는 약물 개발의 기반이 되었습니다. VEGF를 차단하는 항체(예: Avastin)는 종양이 새로운 혈관을 형성하는 것을 막습니다. PD-1 또는 PD-L1 억제제라고 불리는 항체들은 암세포가 강력한 면역 세포인 T 세포를 비활성화시키는 것을 방지합니다. Keytruda가 가장 대표적인 예입니다. 이 두 가지 종류의 약물은 현재 수십 가지의 암 치료에 사용되고 있습니다. PD-1 및 PD-L1 면역항암제, 즉 '면역관문억제제'는 종양 제거 수술 후 또는 수술 전에 사용되기도 합니다. Akeso와 Summit과 같은 개발사들은 이 두 가지 약물의 효능을 하나의 단일 항체, 즉 '이중 특이적' 또는 '이중 기능성' 항체로 결합하는 것을 목표로 하고 있습니다. 이 약물들은 PD-1 및 VEGF 신호 전달을 방해함으로써 기존 약물의 장점을 극대화하고 단점을 최소화할 수 있다고 주장합니다. Akeso는 ivonescimab을 '4가' 구조로 설계하여 PD-1 및 VEGF에 대한 결합력을 높였습니다. Summit의 Yang CMO는 두 단백질을 동시에 표적화함으로써 약물의 각 단백질에 대한 친화력이 증가한다고 설명합니다. "우리는 이 두 가지 특징이 ivonescimab과 PD-1/VEGF 억제제 전체 계열을 독특하게 만든다고 믿습니다. 이제 사람들이 우리를 믿기 시작한 것 같습니다."라고 그는 덧붙였습니다. 다른 회사들도 다양한 접근 방식을 시도하고 있습니다. 독일 바이오텍 BioNTech가 인수한 BNT327은 PD-1 수용체 대신 리간드인 PD-L1에 결합합니다. Merck가 라이선스한 약물은 항-VEGF 항체와 두 개의 PD-1 표적 항체를 융합한 형태이며, Ottimo의 주요 프로그램인 jankistomig는 관련 단백질인 VEGF 수용체 2를 표적합니다. Crescent Biopharma는 CEO Jonathan Violin이 지난 10월 컨퍼런스 콜에서 "ivonescimab의 약리학적 특성을 모방하면서 안정성과 제조 용이성을 향상시키기 위해 특별히 설계되었다"고 밝힌 약물을 개발 중입니다. 이 외에도 세 가지 단백질을 차단하거나 VEGF를 차단하는 다른 전략을 사용하는 약물 등 다양한 변형을 추구하는 회사들이 있습니다. 컨설팅 회사 Sugarcone Biotech의 Paul Rennert 대표는 보고서에서 "유사한 약물이 너무 많아 대부분의 관련 회사들이 성공하기 어려울 것"이라고 지적했습니다. 하지만 Ottimo의 Epstein CEO는 상업적 기회의 규모가 크기 때문에 많은 회사들이 번영할 여지가 충분하다고 말합니다. "PD-1 및 PD-L1 약물이 얼마나 많습니까? 현재 시장 규모는 어떻습니까? 그리고 사람들이 두 배, 혹은 적어도 암 진행 전까지의 시간을 두 배로 살게 된다면 시장 규모는 얼마나 커질까요?"라고 Epstein은 질문했습니다. Keytruda와 같은 면역관문억제제는 다른 암 치료제로는 불가능했던 수준으로 생명을 연장할 수 있다는 임상시험 결과가 입증되었기 때문에 많은 암 종류에서 표준 치료법으로 선택되고 있습니다. 폐암이 가장 좋은 예입니다. 일부 연구에 따르면, 암 면역항암제 등장 이전, 전이성 비소세포폐암 환자의 평균 5년 생존율은 약 5%였습니다. Keytruda와 그 유사 약물들이 등장한 이후 이 수치는 상승했습니다. 3상 임상시험에서는 Keytruda와 화학요법 병용 요법을 받은 환자의 약 20%가 최소 5년 이상 생존했습니다. 하지만 이러한 통계는 면역관문억제제가 만병통치약이 아님을 보여줍니다. 폐암 및 기타 악성 종양에서 여전히 상당수의 환자에게는 효과가 좋지 않습니다. 특히 면역항암제 반응과 관련된 PD-L1 단백질 발현이 낮은 종양을 가진 환자들에게서 그렇습니다. 또한, 강한 면역 반응을 잘 유발하지 않는 '차가운 종양'에도 효과가 제한적입니다. 이에 따라 제약사들은 10년 이상 더 효과적인 새로운 면역항암제를 찾기 위해 노력해 왔지만, 성공보다는 실패가 훨씬 많았습니다. Ottimo의 투자자인 Srini Akkaraju는 "솔직히 실망의 연속이었다"고 말했습니다. 혼합된 결과를 보인 접근 방식 중에는 PD-1 억제제와 항-VEGF 약물의 병용 요법이 있었습니다. Roche는 Avastin과 자사의 면역항암제 Tecentriq를 병용하여 간암에서 생존율을 개선했으며, 해당 암종 및 폐암에서 승인을 받았습니다. 그러나 추가적인 시험에서는 제한적인 생존율 개선과 상당한 부작용이 나타났습니다. 또한, 이 병용 요법은 기대만큼 광범위하게 성공하지 못했습니다. Merck 역시 유사하게 엇갈린 경험을 했습니다. 일부 암종에서는 Keytruda와 VEGF 억제제인 Lenvima 및 Inlyta를 포함한 요법으로 승인을 받았지만, 다른 암종에서는 이러한 병용 요법이 기대에 미치지 못했습니다. Merck 연구 책임자인 Dean Li는 1월 컨퍼런스 발표에서 "많은 경우, 종양 진행을 지연시키는 명확한 증거를 볼 수 있습니다. 하지만 더 오래 추적했을 때, 우리가 바라는 만큼 생존율 개선을 달성하지 못하고 있습니다."라고 언급했습니다. 적어도 현재까지는 ivonescimab이 두 가지 별도의 약물을 함께 투여하는 것보다 더 효과적으로 작용하는 것으로 보입니다. MD Anderson Cancer Center의 흉부, 두경부 종양학 과장인 John Heymach는 9월 인터뷰에서 초기 증거가 "두 가지가 단일 분자로 결합될 때 진정한 시너지가 있을 가능성을 제기한다"고 말했습니다. 지지자들은 추가적인 시험을 통해 이러한 효과가 입증될 것이라고 말합니다. Stifel의 분석가 Bradley Canino는 작년 보고서에서 이러한 약물들이 면역항암제를 더 많은 사람들에게, 더 많은 암종에 유용하게 만들 수 있다는 '떠오르는 청사진'이 될 수 있다고 썼습니다. 하지만 더 많은 데이터가 이러한 기대를 무너뜨릴 수도 있습니다. Bristol Myers의 Hirawat CMO는 ivonescimab이 아직 생존 기간 연장을 입증하지 못했다고 지적했습니다. 또한, 종양 진행에 대한 Keytruda 대비 이점은 6개월 후 줄어드는 것으로 나타났습니다. PD-1 및 VEGF 경로를 표적하는 초기 단계 약물들의 경우, 단일군 연구에서의 유망함은 더 엄격한 시험에서 재현되어야 합니다. "추가적인 데이터가 어느 정도 필요합니다. 우리는 이를 계속 주시하고 과학적 관점에서 올바른 기회를 찾기 위해 계속 노력할 것이며, 계속 배워야 할 것이 무엇인지 파악할 것입니다."라고 Hirawat는 말했습니다. 12월 보고서에서 William Blair 분석가들도 유사하게 회의적인 시각을 보였습니다. 면역관문억제제와 Avastin 병용 요법의 여러 "실망스러운 데이터 세트"를 인용하며, 개발사들은 이러한 약물들이 "새로운 표준 치료법"이 될 수 있음을 증명하기 위해 글로벌 연구 결과와 명확한 생존율 이점을 더 많이 제시해야 한다고 지적했습니다. 안전성 또한 우려 사항입니다. VEGF 차단 약물은 고혈압, 출혈 또는 소변 단백뇨와 같은 심각한 부작용과 관련이 있습니다. 임상 현장에서는 이러한 사례가 발생할 때 치료를 중단할 수 있습니다. 그러나 복합 요법의 경우, "단백뇨와 같은 우려되는 증상이 나타나면 전체 약물 투여를 중단해야 할 수 있습니다."라고 City of Hope Orange County의 흉부 종양내과 책임자인 Jyoti Malhotra는 9월 인터뷰에서 말했습니다.