단백질 분해: 치료 불가능한 표적을 향한 추격

RHHBY, 단백질 분해 기술로 신약 개발 판도 바꿀까 세포의 '쓰레기 처리 시스템'을 활용해 질병 단백질을 제거하는 혁신적인 신약 개발 방식이 주목받고 있습니다. 기존 약물들이 세포 신호를 조절하는 데 그쳤다면, 이 새로운 기술은 질병을 유발하는 단백질 자체를 없애는 것을 목표로 합니다. '표적 단백질 분해(Targeted Protein Degradation)'라 불리는 이 기술은 기존 약물 개발 방식으로는 접근하기 어려웠던 단백질들을 공략할 수 있는 새로운 가능성을 열고 있습니다. 최근 바이오텍 기업 Arvinas는 화이자와 협력하여 개발한 약물 'vepdegestrant'가 유방암 임상 3상 시험에서 긍정적인 결과를 얻었다고 발표했습니다. 이는 표적 단백질 분해 기술을 활용한 약물이 처음으로 임상 3상 시험을 통과한 사례로, 업계의 큰 관심을 받았습니다. 하지만 일부에서는 해당 약물이 기존 치료제 대비 월등한 효과를 보이지 못했다는 평가도 있어, 그 잠재력에 대한 불확실성도 남아있습니다. 그럼에도 불구하고, 단백질 분해 기술 분야는 꾸준히 성장하고 있습니다. Arvinas의 발표 이후, Kymera Therapeutics는 기존 약물로 공략하기 어려웠던 단백질을 억제할 수 있는 약물 개발 가능성을 보여주었습니다. 또한 Roche, Novartis와 같은 대형 제약사들이 관련 기술을 보유한 기업들과 협력하며, 이 기술의 미래에 대한 기대를 높이고 있습니다. 표적 단백질 분해 기술은 2001년 Craig Crews, Ray Deshaies 교수 등이 'PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera)'이라는 새로운 단백질 분해 분자 유형에 대한 논문을 발표하면서 본격적으로 발전하기 시작했습니다. 이후 20여 개의 바이오텍 기업이 이 분야에 뛰어들어 LYTACs, DUBTACs, 분자 접착제(molecular glues) 등 다양한 방식의 단백질 분해 기술을 개발하고 있으며, 다수의 기업이 임상 시험 단계에 진입했습니다. Kymera의 CEO인 Nello Mainolfi는 "향후 5년 안에 많은 단백질 분해 약물이 승인되어 환자들에게 큰 영향을 미칠 것"이라고 전망했습니다. Arvinas의 최고 과학 책임자인 Angela Cacace 역시 "우리의 기술은 암, 신경 퇴행성 질환과 같은 치명적인 질병을 치료하는 방식을 혁신할 잠재력을 가지고 있다"고 강조했습니다. 우리 몸의 세포는 정상적인 기능을 수행하면서 발생하는 노폐물을 '프로테아좀(proteasome)'과 '리소좀(lysosome)'이라는 분해 시스템을 통해 처리합니다. 이때 '유비퀴틴(ubiquitin)'이라는 작은 표지가 세포 내 쓰레기를 표시하여 분해를 유도합니다. 하지만 세포는 스스로 유해한 단백질을 항상 인식하지 못하며, 과학자들은 수십 년간 이 과정을 조절하여 질병 관련 단백질을 표적으로 삼는 방법을 연구해왔습니다. 표적 단백질 분해 기술은 이러한 연구의 결과물로, 세포 내 쓰레기 수거 서비스를 주문하는 것과 유사합니다. 특수 설계된 저분자 화합물 약물은 표적 단백질과 유비퀴틴 표지를 부착하는 효소를 결합시켜, 해당 단백질을 분해하도록 유도합니다. 2001년 논문에서 제시된 합성 분자를 이용한 유비퀴틴 표지 방식은 기존 약물로 접근하기 어려웠던 단백질을 공략할 수 있다는 점에서 주목받았습니다. 이후 2010년대에는 Celgene의 일부 혈액암 치료제가 단백질 분해 메커니즘을 통해 작용한다는 사실이 밝혀지면서, 이 기술에 대한 산업적 및 임상적 관심이 폭발적으로 증가했습니다. 일반적으로 저분자 단백질 분해제는 세 가지 구성 요소로 이루어집니다. 첫째, 표적 단백질에 결합하는 부분, 둘째, 유비퀴틴 표지 효소(E3 ligase)를 끌어오는 부분, 셋째, 이 두 부분을 연결하는 링커입니다. PROTAC 기술의 장점은 세포의 자연적인 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활용하여 특정 표적 단백질을 분해할 수 있다는 점입니다. 수년간 연구자들은 E3 ligase를 효과적으로 유도하는 방법을 개발하는 데 어려움을 겪었지만, 2010년대 중반 특정 리간드 하위 유형의 발견과 세포 유형 전반에 걸친 발현 패턴 연구는 Arvinas, C4 Therapeutics, Kymera와 같은 기업들에게 단백질 분해 약물 개발을 위한 더 나은 수단을 제공했습니다. 이러한 발견은 경구 투여가 가능한 약물 개발로 이어지는 중요한 발판이 되었습니다. 이후 업계에서는 PROTAC 외에도 다양한 변형 기술을 개발하고 있습니다. Monte Rosa Therapeutics, Neomorph 등은 PROTAC보다 작고 링커가 필요 없는 '분자 접착제(molecular glues)'를 개발 중입니다. 분자 접착제는 두 단백질 간의 상호작용을 유도하여 세포 사멸을 촉진하는 데 사용될 수 있으며, 특히 종양 세포가 회피하는 메커니즘을 공략하는 데 유용합니다. 분자 접착제 기술은 '유도 근접성(induced proximity)'이라는 더 넓은 개념을 활용합니다. 이는 두 단백질을 가깝게 유도하여 상호작용을 촉진하는 것을 목표로 하며, 분해 외의 다양한 목적으로 활용될 수 있습니다. Eli Lilly와 최근 계약을 체결한 Magnet Biomedicine은 분자 접착제를 사용하여 단백질 간 협력적 상호작용을 촉발하는 데 집중하고 있습니다. 또한 Vicinitas Therapeutics와 같은 기업은 'DUBTACs(Deubiquitinase-Targeting Chimeras)'를 개발하고 있습니다. PROTAC이 유해 단백질에 분해 표지를 붙이는 반면, DUBTACs는 유익한 단백질에서 표지를 제거하여 보호하는 역할을 합니다. 이는 예를 들어 종양 억제 단백질을 보호하고자 할 때 유용할 수 있습니다. 표적 단백질 분해 기술의 가장 큰 장점 중 하나는 '치료 불가능한(undruggable)' 표적에 접근할 수 있다는 것입니다. 인간 단백질의 약 85%는 기존 저분자 약물로 효과적으로 표적화하기 어렵다고 알려져 있으며, 세포막에 의해 보호되는 세포 내 단백질은 항체와 같은 생물학적 제제로 쉽게 접근하기 어렵습니다. 저분자 단백질 분해제는 기존 약물과 달리 단백질에 직접 결합할 필요가 없어, 치료 가능한 표적의 범위를 크게 확장합니다. Kymera의 경구용 분해제 KT-621은 면역 세포 기능에 중요한 사이토카인인 IL-4 및 IL-13과 관련된 전사 인자인 STAT6를 표적으로 합니다. 이러한 수용체를 표적으로 하는 약물들은 연간 수십억 달러의 매출을 올리고 있으며, Sanofi의 Dupixent는 2025년 1분기에만 40억 달러 이상의 매출을 기록했습니다. Kymera는 KT-621을 통해 질병의 근본적인 원인을 더 효과적으로 공격하고자 합니다. 단백질 분해제는 이미 치료 가능한 표적을 더 효율적으로 제거할 잠재력도 가지고 있습니다. Arvinas의 vepdegestrant는 에스트로겐 수용체를 분해하도록 표지하여, ER 양성, HER2 음성 유방암 환자에서 에스트로겐 수용체 발현을 감소시킵니다. Arvinas는 vepdegestrant가 기존 주사제 형태의 SERD(선택적 에스트로겐 수용체 분해제)인 fulvestrant보다 우수하고 부작용이 적을 것으로 기대했지만, 임상 시험 결과가 혼합되어 향후 전망이 불확실합니다. C4 Therapeutics의 CEO인 Andrew Hirsch는 단백질 분해제가 리간스를 활용하여 표적 단백질을 인식하도록 함으로써 높은 특이성을 달성할 수 있다는 장점을 언급했습니다. 그는 가역적 또는 공유 결합적으로 표적에 결합하는 기존 약물들의 경우 여전히 일부 표적 외 효과가 존재한다고 지적했습니다. 지난 10년간 출시된 기업 중 가장 앞선 기업은 Arvinas로, 화이자와 함께 ER 양성, HER2 음성 유방암 및 ESR1 유전자 변이가 있는 환자를 대상으로 vepdegestrant의 승인 신청서를 제출했습니다. 비록 광범위한 환자군에게 사용되지 않을 수 있지만, Arvinas와 화이자의 임상 시험 결과는 단백질 분해제의 잠재력을 일부 입증했습니다. Arvinas는 또한 B세포 림프종 및 기타 암, 신경 질환 분야에서도 임상 프로그램을 진행 중입니다. Kymera와 Nurix Therapeutics와 같은 기업들도 빠르게 뒤쫓고 있습니다. Kymera는 생물학적 제제와 유사한 효능을 가진 경구용 약물을 개발하고자 하며, 6월에 발표된 KT-621 데이터는 건강한 지원자에게서 잘 내약성이 있음을 보여주었습니다. KT-621은 다회 용량을 투여받은 모든 참가자에서 STAT6를 완전히 분해했으며, 이는 "표적에 대한 중요한 검증"이라고 Leerink Partners의 분석가 Faisal Khurshid는 평가했습니다. STAT6는 연간 수십억 달러의 매출을 올리는 IL-4 및 IL-13과 관련된 두 가지 인기 있는 약물 표적과 관련이 있습니다.