만성 림프구성 백혈병 환자의 1차 치료에서 imbrubica ibrutinib과 venetoclax 병용 요법이 acalabrutinib과 venetoclax 병용 요법보다 유의미한 효능 이점을 보인다는 간접 비교 치료 결과 시사

존슨앤드존슨(JNJ)의 자회사 얀센-시라그 인터내셔널(Janssen-Cilag International NV)이 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자를 대상으로 IMBRUVICA®(ibrutinib)와 venetoclax 병용 요법(I+V)과 acalabrutinib과 venetoclax 병용 요법(A+V)의 고정 기간 치료 효과를 비교 분석한 새로운 데이터를 발표했습니다. 지난 6월 12일 벨기에 비어즈에서 공개된 이번 데이터는 제30회 유럽혈액학회(EHA) 학술대회에서 포스터 발표(#PF587)를 통해 소개되었습니다. 분석 결과, I+V 요법이 A+V 요법 대비 유의미하게 우수한 치료 효과를 보였습니다. 특히, I+V 요법으로 치료받은 환자들은 치료 종료 후 3개월 시점(EOT+3)에서 말초 혈액(PB) 및 골수(BM) 모두에서 미세잔존질환(uMRD)이 검출되지 않는 비율이 더 높았습니다. 또한, 무진행 생존기간(PFS) 역시 I+V 요법이 A+V 요법 대비 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 리드 제임스 병원(St James’s Hospital)의 임상혈액학 컨설턴트인 Talha Munir 박사는 "직접 비교 임상시험이 없는 상황에서 의료진은 치료 옵션을 효과적으로 비교하고 환자에게 최선의 선택을 내릴 수 있는 신뢰할 수 있는 도구가 필요하다"며, "EHA에서 발표된 이번 데이터는 ibrutinib과 venetoclax 병용 요법이 acalabrutinib과 venetoclax 병용 요법 대비 유의미한 임상적 이점을 제공할 수 있음을 시사하며, 환자들이 더 높은 비율로 미세잔존질환을 극복하고 더 긴 재발 없는 생존 기간을 누릴 수 있을 것으로 기대된다"고 밝혔습니다. 이번 분석에는 GLOW(NCT03462719) 3상 임상시험 및 CAPTIVATE(NCT02910583) 2상 임상시험에서 AMPLIFY 연구의 포함 기준을 충족한 환자들이 포함되었습니다. 매칭 및 보정 후 비교 분석 결과, I+V 요법은 A+V 요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 47% 감소시키는 것으로 나타났습니다(위험비[HR]: 0.53; 95% 신뢰구간[CI]: 0.33-0.85; p=0.0085). 또한, I+V 요법 환자들은 A+V 요법 환자들에 비해 치료 종료 후 3개월 시점(EOT+3)에서 말초 혈액(PB) 및 골수(BM) 모두에서 uMRD 달성 가능성이 각각 약 2배(95% CI: 1.47-2.41; p<0.0001) 및 2.4배(95% CI: 1.78-3.12; p<0.0001) 더 높은 것으로 나타났습니다. GLOW 및 CAPTIVATE 고정 기간 코호트는 개별 환자 데이터를 기반으로 약 4.5년의 중앙 추적 관찰 기간을 가졌으며, A+V 코호트는 AMPLIFY 연구의 집계 데이터를 기반으로 약 3.4년의 중앙 추적 관찰 기간을 가졌습니다. 한편, 미국 임상종양학회(ASCO) 2025 연례 학술대회에서도 CAPTIVATE 2상 임상시험의 장기 추적 관찰 결과가 포스터(#219)로 발표되었으며, EHA 2025에서도 구두 발표(#S156)될 예정입니다. 이 데이터는 전방 치료에서 I+V 요법의 지속적인 임상적 이점을 재확인했습니다. CAPTIVATE 2상 임상시험 결과, I+V 고정 기간 코호트 환자들은 uMRD 유도 코호트 대비 임상적으로 의미 있는 무진행 생존기간(PFS) 및 전체 생존기간(OS)을 보였습니다. 68.9개월의 중앙 추적 관찰 기간 후, 전체 치료 환자의 5.5년 PFS 및 OS 비율은 각각 66%(95% CI: 58-72)와 97%(95% CI: 93-99)로 나타났습니다. 치료 종료 시점에서 말초 혈액 uMRD를 달성한 환자들의 5.5년 PFS 비율은 71%(95% CI: 60-80)였습니다. 또한, 재치료 시작 시점(단일제 ibrutinib 또는 고정 기간 I+V)으로부터 1년 PFS 및 OS 비율은 모두 100%였으며, 2년 PFS 및 OS 비율은 각각 91%와 96%였습니다. CAPTIVATE 연구에서 새로운 안전성 문제는 관찰되지 않았으며, 가장 흔하게 보고된 이상 반응(AE)은 COVID-19, 설사 및 고혈압이었습니다. 5.5년 추적 관찰 기간 동안 전체 CAPTIVATE 환자 중 32%(n=64/202)가 질병 진행을 경험했습니다. 분석 가능한 샘플을 가진 53명의 환자 중 BTK 또는 PLCG2 관련 내성 돌연변이는 발견되지 않았습니다. 존슨앤드존슨 이노베이티브 메디슨(Johnson & Johnson Innovative Medicine)의 Ester in’t Groen EMEA 치료 영역 혈액학 책임자는 "CAPTIVATE 연구의 최종 분석 결과는 ibrutinib이 만성 림프구성 백혈병 치료에서 지속적인 미세잔존질환 반응, 연장된 무치료 기간, 그리고 내약성 있는 안전성 프로파일을 통해 기준을 계속 높이고 있음을 보여준다"며, "가장 긴 추적 관찰 기간을 가진 경구 고정 용량 요법으로서 ibrutinib은 환자와 의료진이 표적 치료제에 기대할 수 있는 새로운 기준을 제시하고 있다"고 말했습니다. 존슨앤드존슨 이노베이티브 메디슨의 Jessica Vermeulen 림프종 및 백혈병 질환 부문 리더는 "EHA에서 발표된 업데이트는 만성 림프구성 백혈병의 전방 치료에서 표준 치료법으로서 가장 광범위하게 연구된 Bruton's tyrosine kinase inhibitor인 ibrutinib에 대한 증가하는 증거를 뒷받침한다"며, "환자들에게 더 많은 시간뿐만 아니라 치료 없는 관해의 선택지를 제공하는 것이 우리의 목표이며, 2014년 유럽 첫 승인 이후 ibrutinib이 이룬 놀라운 기여에 자부심을 느낀다"고 덧붙였습니다. 이번 분석은 GLOW 및 CAPTIVATE 연구의 고정 기간 I+V 코호트에서 얻은 PFS 및 uMRD 데이터를 AMPLIFY 연구의 3상 데이터와 비교하는 것을 목표로 했습니다. 서로 다른 Bruton's tyrosine kinase inhibitor(BTKi)와 B-cell lymphoma 2(Bcl-2) 전략을 조사하는 전향적 직접 비교 임상시험이 없는 상황에서, 본 연구는 매칭 보정 간접 비교(MAIC)를 활용하여 비교 효과에 대한 유용한 통찰력을 얻었습니다. GLOW 및 CAPTIVATE 연구의 고정 기간 I+V 코호트에서 얻은 개별 환자 데이터는 AMPLIFY 연구의 acalabrutinib과 venetoclax 병용 요법(A+V)군의 집계 공개 의도 치료(ITT) 데이터와 비교되었습니다. MAIC는 Signorovitch 등의 방법론과 영국 국립보건임상연구원(NICE)의 지침에 따라 수행되었습니다. AMPLIFY 연구의 포함 기준을 충족하지 못한 환자는 I+V 통합 코호트에서 제외되어 분석을 위한 I+V 환자군을 설정했습니다. 이후 남은 I+V 환자들은 통합 I+V 코호트의 평균 기저 특성이 AMPLIFY의 A+V 환자들과 일치하도록 재가중되었습니다. 재가중된 I+V 결과는 A+V에 보고된 결과와 간접 치료 비교를 통해 비교되었습니다. 상대 효과는 상대 위험도(RR) 및 위험비(HR)와 95% 신뢰구간을 사용하여 정량화되었습니다. MAIC에서는 잠재적인 편향 요인이 존재하며, 이러한 데이터를 해석할 때 고려해야 합니다. 특히, 본 비교에서는 GLOW 및 CAPTIVATE 연구에서 진행 평가가 더 엄격했으며, 의심되는 진행 여부와 관계없이 컴퓨터 또는 자기 영상 검사가 필요했습니다. 또한, I+V 환자군에서 추적 관찰 기간이 더 길었습니다. 이러한 요인들은 PFS 결과에 A+V 요법에 유리하게 작용했을 수 있습니다. 추가적으로, AMPLIFY 연구는 다색 유세포 분석을 보고했지만, 색상 수에 대한 세부 정보는 없었으며 I+V 연구에서 사용된 8색 분석과의 비교 가능성이 가정되었습니다. 무작위 비교가 아닌 모든 비교와 마찬가지로, 보고되지 않은 임상적으로 중요한 예후 관련 환자 기저 특성이 존재할 수 있으며, 이는 고려되지 않았습니다. 예를 들어, CAPTIVATE 연구에서는 누적 질병 평가 척도(Cumulative Illness Rating Scale) 점수 데이터가 수집되지 않아 매칭에 사용될 수 없었습니다. 고정 기간 코호트 환자들은 ibrutinib 3주기 선행 요법 후 I+V 12주기(경구 ibrutinib 420mg/일; 경구 venetoclax 5주간 400mg/일까지 증량)를 투여받았으며, 주요 평가 변수는 완전 반응률이었습니다. MRD 코호트에서는 ibrutinib 3주기 선행 요법 및 I+V 12주기 완료 후, 확인된 uMRD 환자들은 위약 또는 지속적인 ibrutinib 투여를 위한 이중 맹검 무작위 배정을 받았습니다. 주요 평가 변수는 1년 질병 없는 생존기간이었습니다. Ibrutinib은 Janssen Biotech, Inc.와 AbbVie의 자회사인 Pharmacyclics LLC가 공동 개발 및 상용화하는 일일 1회 경구 약물입니다. Ibrutinib은 정상 및 비정상 B세포, 특히 특정 암세포의 증식 및 확산에 필요한 Bruton's tyrosine kinase (BTK) 단백질을 차단합니다. BTK를 차단함으로써 ibrutinib은 비정상 B세포가 영양 환경에서 벗어나도록 돕고 증식을 억제할 수 있습니다. Ibrutinib은 100개국 이상에서 승인되었으며 전 세계 325,000명 이상의 환자에게 사용되었습니다.