Chmp, EGFR 변이 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로 rybrevant amivantamab와 lazcluze lazertinib 병용 요법 권고

존슨앤드존슨(JNJ)의 자회사 얀센-시라그 인터내셔널 NV는 유럽의약품청(EMA) 산하 인간의약품위원회(CHMP)가 비소세포폐암(NSCLC) 1차 치료제로 LAZCLUZE®(lazertinib)와 RYBREVANT®(amivantamab) 병용 요법에 대한 판매 허가(MA)를 권고했다고 15일 발표했습니다. 이번 권고는 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 엑손 19 결손(ex19del) 또는 엑손 21 L858R 치환 돌연변이를 가진 성인 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 합니다. CHMP는 동시에 amivantamab에 대한 적응증 확대(Type II extension of indication) 승인도 권고했습니다. 얀센의 종양학 분야 EMEA 치료 영역 리드인 Henar Hevia 박사는 "폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인이며, EGFR 변이 진행성 비소세포폐암 환자들은 새로운 표적 치료 옵션을 필요로 한다"며, "유럽 집행위원회 승인을 거치면 amivantamab과 lazertinib 병용 요법이 새로운 1차 표준 치료법으로 자리매김할 수 있을 것"이라고 말했습니다. 그는 또한 이 병용 요법이 질병 진행을 유의미하게 지연시키고 치료 초기 단계에서 환자의 예후를 개선할 잠재력을 가지고 있으며, 내성이 복잡해지는 후기 치료 단계에서는 화학요법을 보존할 수 있다고 덧붙였습니다. CHMP의 판매 허가 및 적응증 확대에 대한 긍정적인 의견은 EGFR ex19del 또는 엑손 21 L858R 치환 돌연변이를 가진 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 amivantamab과 lazertinib 병용 요법을 오시머티닙과 비교 평가한 임상 3상 MARIPOSA 연구 데이터를 기반으로 합니다. MARIPOSA 연구는 22개월의 중간 추적 관찰 결과, 독립 중앙 맹검 평가(BICR) 결과 오시머티닙 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 30% 감소시키는 것으로 나타났습니다. 중간 무진행 생존기간(PFS)은 오시머티닙의 16.6개월 대비 23.7개월을 기록했으며, 위험비(HR)는 0.70 (95% 신뢰 구간 [CI], 0.58–0.85; P<0.001)이었습니다. amivantamab과 lazertinib 병용 요법을 받은 환자군에서 반응 지속 기간(DOR) 중앙값은 오시머티닙 대비 유의미하게 길었으며, 9개월의 개선 효과(25.8개월 대 16.8개월)를 보였습니다. MARIPOSA 연구 결과는 2023년 유럽의료종양학회(ESMO) 학술대회 프레지덴셜 심포지엄 세션에서 발표되었으며, 장기 추적 관찰 데이터는 2024년 국제폐암학회(IASLC) 세계폐암학회(WCLC)에서 공개되었습니다. MARIPOSA 연구는 EGFR 변이 비소세포폐암에 대한 대부분의 이전 연구와 달리, 모든 환자에게 뇌 전이 탐지 및 모니터링을 위해 자기공명영상(MRI)을 이용한 주기적인 뇌 영상 촬영을 의무화했습니다. MARIPOSA 연구의 PFS 1차 평가변수는 이러한 주기적인 뇌 MRI를 통해 탐지된 중추신경계(CNS) 이벤트를 포함했습니다. CNS 단독 첫 진행을 제외하고 평가한 국소 외 PFS는 amivantamab과 lazertinib 병용 요법에서 27.5개월, 오시머티닙에서 18.4개월로 나타났습니다(HR=0.68; 95% CI, 0.55–0.83; P<0.001**). 장기 추적 관찰 데이터에 따르면 amivantamab과 lazertinib 병용 요법은 오시머티닙 대비 전반적인 생존율(OS)에서 긍정적인 추세를 보였습니다. 3년 시점(중간 추적 관찰 31.1개월)에서 amivantamab과 lazertinib 병용 요법을 받은 환자의 61%가 생존한 반면, 오시머티닙 치료를 받은 환자는 53%였습니다(중간 OS 추정 불가 [NE] 대 37.3개월; HR=0.77; 95% CI, 0.61-0.96; 명목 P=0.019). amivantamab과 lazertinib 병용 요법의 안전성 프로파일은 이전 1-2상 연구 결과와 일관되었으며, 대부분 1등급 또는 2등급의 이상 반응(AE)이었습니다. 독성은 용량 조절 및 중단, 그리고 비소세포폐암 환자 치료에 일반적으로 사용되는 보조 요법으로 대부분 관리 가능했습니다. 가장 흔한 치료 관련 이상 반응(TEAEs)은 조갑주위염(68%), 주입 관련 반응(63%), 발진(62%)이었습니다. amivantamab과 lazertinib 병용 요법은 설사를 제외하고 EGFR 및 MET 관련 이상 반응과 정맥 혈전색전증 발생률이 오시머티닙보다 높았습니다. 3등급 이상의 흔한 TEAEs는 발진(15%), 조갑주위염(11%), 여드름 모양 피부염(8%)이었습니다. 치료 관련 이상 반응으로 인한 모든 연구 치료 중단율은 amivantamab 병용 요법군에서 10%였습니다. 간질성 폐 질환(폐렴 포함) 발생률은 양쪽 군 모두 3% 미만이었습니다. Kiran Patel 박사는 "CHMP의 긍정적인 의견은 EGFR 변이 비소세포폐암 환자들에게 혁신적인 1차 치료제를 제공하려는 우리의 사명에 있어 중요한 단계"라며, "지금까지의 유망한 결과와 현재 진행 중인 임상 개발 프로그램을 바탕으로, amivantamab이 EGFR 및 MET 표적 비소세포폐암의 근간이 되는 치료제가 될 잠재력이 있다고 믿는다"고 말했습니다. 본 연구의 1차 평가변수는 독립 중앙 맹검 평가(BICR)로 평가된 PFS(RECIST v1.1 가이드라인 기준)였습니다. 2차 평가변수에는 전체 생존율(OS), 전체 반응률(ORR), 반응 지속 기간(DOR), 2차 무진행 생존기간(PFS2), 두개내 PFS가 포함되었습니다. amivantamab은 활성화 및 내성 EGFR 돌연변이와 MET 돌연변이 및 증폭을 가진 종양을 표적으로 하고 면역 체계를 활용하는 완전 인간 EGFR-MET 이중 특이 항체입니다. 유럽 집행위원회(EC)는 amivantamab에 대해 다음과 같은 적응증으로 판매 허가를 부여했습니다: - 이전 EGFR TKI 치료를 포함한 치료 실패 후, EGFR 엑손 19 결손 또는 21 L858R 치환 돌연변이를 가진 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 치료를 위해 카보플라틴 및 페메트렉시드와 병용. - 백금 기반 요법 실패 후, 활성화된 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 가진 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 치료를 위한 단독 요법. - 활성화된 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 가진 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료를 위해 카보플라틴 및 페메트렉시드와 병용. 2024년 2월, MARIPOSA 연구를 기반으로 EGFR ex19del 또는 L858R 치환 돌연변이를 가진 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료를 위해 amivantamab과 lazertinib 병용 요법에 대한 적응증 확대(Type II extension of indication) 신청서가 EMA에 제출되었습니다. 2024년 5월, amivantamab의 판매 허가 확대 신청서가 제출되었으며, 이는 EGFR ex19del 또는 L858R 돌연변이를 가진 성인 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료를 위한 amivantamab의 피하(SC) 제형과 lazertinib 병용 요법, 그리고 백금 기반 요법 실패 후 활성화된 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 가진 성인 진행성 비소세포폐암 환자를 위한 SC amivantamab 단독 요법에 대한 승인을 요청하는 것입니다. amivantamab의 모든 이상 반응, 용법 및 용량, 금기 사항 및 기타 주의 사항에 대한 자세한 내용은 제품 특성 요약(Summary of Product Characteristics)을 참조해야 합니다. 새로운 의약품에 대한 EMA 규정에 따라, amivantamab은 추가적인 모니터링 대상입니다. 2018년, 얀센 바이오텍은 lazertinib 개발을 위해 유한양행과 라이선스 및 협력 계약을 체결했습니다. lazertinib은 경구용 3세대 뇌 투과성 EGFR TKI로, 야생형 EGFR은 보존하면서 T790M 돌연변이와 활성화 EGFR 돌연변이를 모두 표적으로 합니다. 임상 3상 LASER301 연구의 lazertinib 유효성 및 안전성 분석 결과는 2023년 The Journal of Clinical Oncology에 게재되었습니다. 새로운 의약품에 대한 EMA 규정에 따라, lazertinib은 추가적인 모니터링 대상입니다. 유럽에서는 2022년 약 484,306명이 폐암 진단을 받은 것으로 추정됩니다. 비소세포폐암은 전체 폐암의 85%를 차지합니다. 폐암은 유럽에서 유방암과 전립선암을 합친 것보다 더 많은 사망자를 내는 가장 큰 암 사망 원인입니다. 비소세포폐암의 주요 아형은 선암, 편평상피세포암, 대세포암입니다. 비소세포폐암에서 가장 흔한 드라이버 돌연변이 중 하나는 세포 성장 및 분열을 조절하는 수용체 티로신 키나제인 EGFR의 변화입니다. EGFR 돌연변이는 서양 환자의 선암 조직형 비소세포폐암 환자의 10~15%, 아시아 환자의 40~50%에서 발견됩니다. EGFR ex19del 또는 EGFR 엑손 21 L858R 돌연변이는 가장 흔한 EGFR 돌연변이입니다. EGFR 변이가 있는 진행성 비소세포폐암 환자에서 EGFR TKI 치료를 받은 경우 5년 생존율은 20% 미만이며, 현재 1차 표준 치료제인 오시머티닙을 투여받은 환자의 25~32%는 2차 치료에 도달하기 전에 사망합니다.