주요 연구 RESONATE 2 결과, 1차 만성 림프구성 백혈병 치료에서 IMBRUVICA(ibrutinib)의 10년 추적 관찰까지 지속적인 생존 혜택 확인

존슨앤드존슨(JNJ)의 얀센, 만성림프구성백혈병(CLL) 치료제 IMBRUVICA®(ibrutinib)의 장기 유효성 및 안전성 데이터 발표 벨기에 비어즈 – 2024년 6월 14일 – 존슨앤드존슨(Johnson & Johnson)의 자회사인 얀센-시라그 인터내셔널(Janssen-Cilag International NV)은 오늘, 이전에 치료받은 적 없는 만성림프구성백혈병(CLL) 환자를 대상으로 IMBRUVICA®(ibrutinib) 단독 요법과 클로람부실(chlorambucil)을 비교한 3상 RESONATE-2 연구의 최종 분석 결과를 발표했습니다. 최대 10년간의 추적 관찰 결과, IMBRUVICA®는 클로람부실 대비 유의미하고 지속적인 무진행 생존기간(PFS) 및 전체 생존기간(OS) 개선 효과를 입증했습니다. 이번 연구 결과는 6월 13일부터 16일까지 스페인 마드리드에서 개최되는 2024 유럽혈액학회(EHA) 연례 학술대회에서 포스터 발표(#P670)를 통해 공개되었습니다. 밀라노 니구아르다 병원의 임상 연구 책임자인 Alessandra Tedeschi 박사는 “ibrutinib이 10여 년 전 처음 도입되었을 때 만성림프구성백혈병(CLL) 치료의 양상을 바꾸었으며, 오늘날에도 B세포 악성 종양 환자의 표준 치료법으로 자리 잡고 있습니다”라며, “RESONATE-2 연구의 최종 분석은 ibrutinib의 유리한 위험-이익 프로파일이 장기간 지속됨을 확인시켜 주며, CLL 진단을 받은 환자들이 정상적인 기대 수명을 누릴 수 있는 가능성을 보여줍니다. 이는 CLL 치료 분야에서 가장 긴 추적 관찰 데이터를 확보한 표적 치료제입니다.”라고 밝혔습니다. 3상 RESONATE-2 연구는 이전에 치료받은 적이 없는 65세 이상의 CLL 환자 269명을 대상으로 진행되었습니다. 이들은 ibrutinib 단독 요법 또는 최대 12주기의 클로람부실 치료를 받도록 무작위 배정되었습니다. 최대 10년간의 추적 관찰 결과, ibrutinib 치료를 받은 환자들은 클로람부실 치료를 받은 환자들에 비해 유의미하게 길고 지속적인 무진행 생존기간(PFS)을 보였습니다. ibrutinib 투여군의 중앙값 PFS는 8.9년이었으며, 클로람부실 투여군은 1.3년으로 나타났습니다(위험비[HR], 0.16; 95% 신뢰구간, 0.11–0.22; p<0.0001). 특히, TP53 변이, IGHV 미변이, 11q 결실과 같은 고위험 유전적 특징을 가진 환자 하위 그룹에서도 ibrutinib 치료 시 PFS 이점이 유의미하게 길게 나타났습니다(HR, 0.09; 95% 신뢰구간, 0.05–0.15; p<0.0001). 최대 10년간의 추적 관찰 결과, ibrutinib 투여군의 전체 생존기간(OS) 중앙값은 도달하지 않았으며, 9년 시점에서의 OS율은 68%였습니다(95% 신뢰구간, 58.6–75.7). 연구 종료 시점인 10년 후에도 환자의 27%가 ibrutinib 치료를 지속하고 있었으며, 치료 기간 중앙값은 6.2년(범위, 0.06–10.2년)으로 집계되었습니다. ibrutinib은 장기 치료에도 불구하고 내약성이 우수했으며, 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았습니다. 고혈압 관련 이상반응 발생률은 8-9년차에 28%(n=15), 9-10년차에 26%(n=11)였으며, 심방세동 발생률은 각각 8%(n=4), 9%(n=4)로 보고되었습니다. 전체 연구 기간 동안 ibrutinib 투여 환자 136명 중 34명(25%)이 모든 등급의 이상반응으로 인해 용량 감량이 필요했으며, 이 중 82%(34명 중 28명)는 모든 이상반응이 해결되었습니다. 전체 연구 기간 동안 ibrutinib 투여 환자의 33%(n=44)가 모든 등급의 이상반응으로 치료를 중단했으며, 8-9년차에는 13%(n=7), 9-10년차에는 7%(n=3)가 치료를 중단했습니다. 9-10년차에는 질병 진행으로 인해 ibrutinib 치료를 중단한 환자는 없었습니다. 또한, 유럽혈액학회에서는 1차 치료에서 ibrutinib을 사용한 CLL 환자 3건의 3상 무작위 임상 연구 데이터를 통합 분석한 결과(#P664)도 발표되었습니다. 이 통합 분석에는 RESONATE-2 연구 외에 ECOG1912 및 iLLUMINATE 연구가 포함되었으며, 각각 ibrutinib 단독 요법, ibrutinib과 rituximab 병용 요법, ibrutinib과 obinutuzumab 병용 요법의 효과를 평가했습니다. 총 600명의 환자(31-89세)가 통합 분석에 참여했으며, 중앙값 49.7개월 추적 관찰 결과, ibrutinib 치료를 받은 환자들의 전체 생존기간(OS)은 연령이 일치하는 유럽 일반 인구 집단과 비교했을 때 유사한 수준을 보였습니다(HR, 1.232; 95% 신뢰구간, 0.878–1.728; p=0.228). 특히 65세 이상 환자 하위 그룹에서도 연령이 일치하는 유럽 일반 인구 집단과 비교 시 OS가 유사했습니다(HR, 1.020; 95% 신뢰구간, 0.702–1.483; p=0.916). ibrutinib 단독 요법 또는 ibrutinib과 CD20 항체(rituximab 또는 obinutuzumab) 병용 요법을 받은 환자들의 OS 역시 연령이 일치하는 유럽 일반 인구 집단과 유사한 경향을 보였습니다. 존슨앤드존슨 혁신 의학(Johnson & Johnson Innovative Medicine)의 혈액학 분야 EMEA 치료 영역 책임자인 Edmond Chan 박사는 “이번 연구 결과는 ibrutinib 치료가 B세포 악성 종양 환자들에게 동년배와 유사한 기대 수명을 제공할 수 있다는 강력한 데이터를 뒷받침합니다”라며, “혈액암 진단의 의미를 바꾸는 것이 우리의 목표이며, ibrutinib을 통해 의학의 발전을 선도하게 된 것을 자랑스럽게 생각합니다.”라고 말했습니다. 이와 더불어, 실제 임상 데이터를 기반으로 한 포스터 발표(#P1846)에서는 1차 치료에서 ibrutinib 용량 감량이 치료 기간(DOT) 및 다음 치료까지의 기간(TTNT)에 미치는 영향에 대한 추가적인 통찰을 제공했습니다. 연구 결과, ibrutinib 용량 감량은 내약성을 관리하면서 임상적 유효성을 유지하는 효과적인 전략이 될 수 있음을 시사했습니다. 실제 임상 데이터 분석 결과, 1차 치료에서 ibrutinib을 420mg/일 용량으로 시작한 환자 중 15%(n=44)가 용량 감량을 경험했으며, 171명의 환자는 acalabrutinib을 1차 치료로 시작했습니다. ibrutinib 용량 감량군과 acalabrutinib 투여군 모두 첫 치료 시작 후 추적 관찰 시작일까지의 기간 중앙값은 167일이었습니다. 용량 감량 후 추적 관찰 기간 중앙값은 ibrutinib 용량 감량군에서 425일, acalabrutinib군에서 221일이었습니다. 1차 치료 기간(치료 휴지기 포함) 중앙값은 ibrutinib 용량 감량군에서 21.3개월, acalabrutinib군에서 11.1개월이었습니다. 전체 환자 중 ibrutinib 용량 감량군에서는 37%(n=16), acalabrutinib군에서는 35%(n=60)가 치료를 중단했으며, ibrutinib 용량 감량군의 치료 기간 중앙값은 도달하지 않았고 acalabrutinib군은 9.5개월이었습니다. ibrutinib 용량 감량군에서 치료 기간이 더 길게 나타났습니다(조정 위험비, 0.57, p=0.10). 다음 치료 라인으로 전환한 환자의 비율은 ibrutinib 용량 감량군에서 16%(n=7), acalabrutinib군에서 17%(n=29)였으며, 두 군 모두 다음 치료까지의 기간 중앙값은 도달하지 않았습니다. ibrutinib 용량 감량군에서 다음 치료까지의 기간이 더 길었습니다(조정 위험비, 0.61, p=0.36). 다만, 이러한 실제 임상 데이터는 관찰 연구의 특성상 잠재적인 교란 요인의 영향을 받을 수 있습니다. 존슨앤드존슨 혁신 의학의 종양학 분야 글로벌 의학부 부사장인 Mark Wildgust 박사는 “이번 최신 연구 결과는 세계에서 가장 광범위하게 연구된 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제이자 만성림프구성백혈병(CLL) 치료의 근간이 되는 ibrutinib에 대한 강력한 데이터를 더욱 강화합니다”라며, “첫 승인 이후 10년을 돌아보며, ibrutinib은 B세포 악성 종양을 앓고 살아가는 의미를 재정의한 진보의 증거로 자리매김했습니다.”라고 강조했습니다. RESONATE-2 연구에서 환자들은 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 발생할 때까지 매일 경구 ibrutinib 420mg(n=136) 또는 최대 12주기의 정맥 주사 클로람부실(n=133)을 투여받았습니다. 연구의 일차 평가 변수는 독립적 검토 위원회 평가에 따른 무진행 생존기간(PFS)이었으며, 전체 생존기간(OS), 객관적 반응률(ORR), 안전성은 이차 평가 변수로 설정되었습니다. ibrutinib 투여 환자의 OS는 세계보건기구(WHO)가 발표한 2019년 생명표를 활용하여 연령이 일치하는 유럽 일반 인구 집단의 예상 생존율과 비교되었습니다. 무작위 배정 시 환자의 연령이 연령 일치를 위해 사용되었으며, 5년 단위 연령 구간별 생존 확률은 불멸 기간 편향을 피하기 위해 일 단위로 변환되었습니다. OS는 카플란-마이어 방법론을 사용하여 분석되었으며, 위험비(HR)는 코크스 비례 위험 모형을 통해 도출되었습니다. 실제 임상 데이터 분석에서는 2018년 11월 21일부터 2023년 6월 30일까지의 미국 대규모 보험 청구 데이터베이스를 활용하여 1차 치료로 단독 ibrutinib 420mg/일 또는 단독 acalabrutinib을 시작한 CLL 환자를 식별했습니다. ibrutinib 투여 환자 중 1차 치료 중 용량 감량을 경험한 환자들이 포함되었습니다. 용량 감량 시점(ibrutinib 용량 감량군) 또는 ibrutinib 용량 감량군에서 관찰된 1차 치료 시작부터 용량 감량까지의 시간 분포를 재현한 acalabrutinib의 추정 시점(acalabrutinib군)을 기준으로 결과가 측정되었습니다. 치료 가중 역확률(IPTW)을 사용하여 두 군 간의 기저 특성을 균형 있게 맞추었습니다. 치료 기간(DOT)은 용량 감량 시점부터 90일 이상 연속적인 공급 중단 또는 다음 치료 시작 시점까지의 기간으로 정의되었습니다. 다음 치료까지의 기간(TTNT)은 용량 감량 시점부터 다음 치료 시작 시점까지의 기간으로 정의되었습니다.