Carvykti ciltacabtagene autoleucel, 유럽 위원회 최초 승인 BCMA 표적 치료제, 재발성 및 불응성 다발성 골수종 환자 대상 최소 한 차례 이전 치료 경험자

존슨앤드존슨(JNJ)의 자회사 얀센-시라그 인터내셔널(Janssen-Cilag International NV)은 유럽연합 집행위원회(EC)가 CARVYKTI®(ciltacabtagene autoleucel; cilta-cel)에 대한 유형 II 변경 승인을 내렸다고 22일 발표했습니다. 이번 승인은 최소 한 가지 이상의 면역조절제(IMiD) 및 단백질분해효소 억제제(PI) 치료 경험이 있고, 마지막 치료에서 질병 진행을 보였으며, 레날리도마이드(lenalidomide)에 불응성인 재발성 및 불응성 다발골수종(RRMM) 성인 환자 치료에 대한 것입니다. Cilta-cel은 골수종 세포에서 높게 발현되는 단백질인 B세포 성숙 항원(BCMA)을 표적으로 하는 혁신적인 키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T) 치료제입니다. 이번 승인으로 cilta-cel은 유럽에서 첫 번째 재발 시점부터 eligible 환자 치료에 승인된 BCMA CAR-T 치료제가 되었습니다. 2022년 유럽연합에서는 불치성 혈액암인 다발골수종 신규 환자가 35,000명 이상 진단되었습니다. 대부분의 다발골수종 환자는 표준 치료 후 재발합니다. 치료 라인이 추가될수록 반응률은 낮아지고, 치료가 없는 간격은 짧아지며, 독성 및 동반 질환 발생률은 증가합니다. 다발골수종의 재발 속도와 공격성을 고려할 때, 질병을 다른 방식으로, 더 이른 치료 단계에서 공격하는 새로운 치료법이 필요한 상황입니다. 존슨앤드존슨 이노베이티브 메디슨(Johnson & Johnson Innovative Medicine)의 EMEA 혈액학 치료 영역 책임자인 에드먼드 찬(Edmond Chan) 박사는 "Cilta-cel은 새로운 치료 옵션을 필요로 하는 환자들에게 긍정적인 결과를 지속적으로 제공하는 매우 혁신적이고 개인화된 세포 치료제"라며, "오늘의 승인은 다발골수종 환자들에게 중요한 진전을 의미하며, 이들은 이제 치료 경로에서 더 이른 시점에 cilta-cel 치료를 통해 질병의 경과를 바꾸고 예후를 개선할 잠재력을 얻게 되었다"고 말했습니다. Cilta-cel의 적응증 확대는 재발성 및 레날리도마이드 불응성 다발골수종 환자에서 cilta-cel의 효능과 안전성을 평가한 3상 CARTITUDE-4 연구의 긍정적인 결과에 기반합니다. 이 연구 결과는 뉴잉글랜드 의학 저널(The New England Journal of Medicine)에 게재되었습니다. CARTITUDE-4 연구에는 PI 및 IMiD를 포함한 최소 한 가지 이상의 이전 치료를 받은(1-3회) 재발성 및 레날리도마이드 불응성 다발골수종 환자 419명이 참여했습니다. 환자들은 무작위로 채혈, 브릿지 치료, 림프구 감소 요법 및 cilta-cel 투여군(208명) 또는 표준 치료(SOC)군(다라투무맙, 포말리도마이드, 덱사메타손(DPd) 또는 포말리도마이드, 보르테조밉, 덱사메타손(PVd) 포함, 211명)으로 배정되었습니다. 중앙값 15.9개월 추적 관찰 결과, cilta-cel 단회 투여는 SOC 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 유의미하게 낮췄습니다(위험비 [HR]: 0.26; 95% 신뢰 구간 [CI], 0.2-0.4). cilta-cel 투여군의 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 도달하지 못했으며, SOC군은 11.8개월(95% CI, 10-14)이었습니다. 12개월 시점에서 cilta-cel 투여군의 예상 PFS율은 76%(95% CI, 69-81)였고, SOC군은 49%(95% CI, 42-55)였습니다. Cilta-cel 투여군 환자들은 85%의 전체 반응률(ORR)을 달성했으며, 73%는 완전 반응(CR) 또는 그 이상을 보였습니다. SOC군에서는 ORR이 67%, CR 또는 그 이상은 22%였습니다. 전체 최소 잔여 질병(MRD) 음성률은 cilta-cel 투여군(61%)이 SOC군(16%)보다 높았습니다. 중앙값 28.7개월 추적 관찰 후, cilta-cel 투여군(95% CI, NE-NE) 및 SOC군(95% CI, 34-NE) 모두 전체 생존기간(OS) 중앙값은 추정되지 않았으나, cilta-cel 투여군이 유리한 경향을 보였습니다(HR: 0.57; 95% CI, 0.4-0.8). 스페인 나바라 대학 임상 및 번역 의학 책임자인 예수 산 미겔(Jesús San Miguel) 교수는 "레날리도마이드 불응성 다발골수종 환자는 표준 치료에 조기 저항성을 보이며, 치료 라인이 추가될수록 질병이 기하급수적으로 악화되는 경향이 있다"며, "Cilta-cel 단회 투여는 첫 번째 재발 시점부터 현재 치료 옵션 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 유의미하게 낮추는 것으로 나타났다"고 말했습니다. 안전성 평가 대상 환자군(각 군 208명)에서 이상 반응(AE)이 평가되었습니다. 뉴잉글랜드 의학 저널에 발표된 결과에 따르면, 두 군 모두에서 가장 흔한 3등급 또는 4등급 이상 반응은 혈액학적 이상 반응으로, 호중구 감소증(cilta-cel: 90%; SOC: 82%), 혈소판 감소증(cilta-cel: 41%; SOC: 19%), 빈혈(cilta-cel: 36%; SOC: 14%)이었습니다. 중대한 이상 반응은 cilta-cel 투여군 92명(44%)과 SOC군 81명(39%)에서 보고되었습니다. 감염은 cilta-cel 투여군 환자의 62%, SOC군 환자의 71%에서 발생했습니다. 전반적으로 cilta-cel 투여군에서 39명, SOC군에서 46명이 사망했으며, 치료 관련 이상 반응으로 인한 사망자는 cilta-cel 투여군 10명, SOC군 5명이었습니다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 cilta-cel을 투여받은 176명 중 76%(3등급 또는 4등급 1%)에서 발생했습니다. EC는 또한 조건부 시판 허가 의무가 충족됨에 따라 cilta-cel의 조건부 시판 허가를 표준 시판 허가로 전환하는 것을 승인했습니다. 존슨앤드존슨 이노베이티브 메디슨의 다발골수종 질병 영역 책임자인 조던 셰터(Jordan Schecter) 박사는 "우리의 목표는 이 복잡한 질병의 각 단계에서 환자의 요구를 충족시키기 위해 과학을 발전시키는 것"이라며, "Cilta-cel은 다발골수종을 재정의하고 궁극적으로 환자들에게 지속적인 관해를 달성하기 위한 우리의 노력에서 중요한 부분이다. 우리는 암보다 앞서 나가기 위해 최선을 다하고 있으며, 오늘의 승인은 이 목표 달성을 향한 중요한 발걸음을 나타낸다"고 말했습니다. EC의 이번 승인은 2024년 4월 5일 미국 식품의약국(FDA)이 PI 및 IMiD를 포함한 최소 한 가지 이상의 이전 치료를 받았고 레날리도마이드에 불응성인 재발성 또는 불응성 다발골수종 성인 환자 치료를 위해 cilta-cel을 승인한 데 따른 것입니다. CARTITUDE-4는 재발성 및 레날리도마이드 불응성 다발골수종 성인 환자를 대상으로 PVd 또는 DPd 대비 cilta-cel의 효능과 안전성을 평가한 최초의 국제 무작위 공개 3상 연구로, 1-3회의 이전 치료를 받은 환자들이 참여했습니다. 연구 참여자들은 PI 및 IMiD를 포함한 1-3회의 이전 치료를 받았고 레날리도마이드에 불응성이었습니다. 환자들은 무작위로 채혈, 브릿지 치료, 림프구 감소 요법 및 cilta-cel 투여군(208명) 또는 표준 치료(PVd 또는 DPd 포함, 211명)로 배정되었습니다. 연구의 주요 결과 측정 지표는 무진행 생존기간(PFS)으로, 무작위 배정일로부터 IMWG 기준에 따라 처음 문서화된 질병 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망일까지의 기간으로 정의됩니다. 또한, 2024년 2월 유럽의약품청(EMA) 산하 희귀의약품위원회(COMP)는 cilta-cel의 희귀의약품 지정 유지에 만장일치로 권고했습니다. 2022년 2월, 미국 FDA는 처음으로 PI, IMiD 및 항-CD38 단클론항체를 포함한 네 가지 이상의 이전 치료 후 재발성 또는 불응성 다발골수종 성인 환자 치료를 위해 cilta-cel을 승인했습니다. Cilta-cel 사용 시 이상 반응, 용법 및 용량, 금기 사항 및 기타 주의 사항에 대한 전체 목록은 제품 특성 요약(Summary of Product Characteristics)을 참조하십시오. EMA 규정에 따라 cilta-cel은 추가 모니터링 대상입니다. Cilta-cel은 BCMA를 표적으로 하는 유전자 변형 자가 T세포 면역 치료제로, 환자 자신의 T세포를 유전적으로 재프로그래밍하여 BCMA를 발현하는 세포를 제거하도록 지시하는 CAR 유전자를 삽입하는 방식입니다. BCMA는 주로 악성 다발골수종 B계열 세포, 후기 B세포 및 형질 세포 표면에 발현됩니다. Cilta-cel의 CAR 단백질은 인간 BCMA에 대한 높은 친화도를 부여하도록 설계된 두 개의 BCMA 표적 단일 도메인을 특징으로 합니다. BCMA 발현 세포에 결합하면 CAR는 T세포 활성화, 증식 및 표적 세포 제거를 촉진합니다. 2017년 12월, 존슨앤드존슨의 자회사인 얀센 바이오텍(Janssen Biotech, Inc.)은 Legend Biotech USA, Inc.와 cilta-cel의 개발 및 상용화를 위한 전 세계 라이선스 및 협력 계약을 체결했습니다. 다발골수종은 현재 완치되지 않는 혈액암으로, 골수에서 발견되는 형질 세포라는 백혈구의 일종에 영향을 미칩니다. 다발골수종에서는 이러한 악성 형질 세포가 계속 증식하여 신체에 축적되고 정상 혈액 세포를 밀어내며, 종종 뼈 파괴 및 기타 심각한 합병증을 유발합니다. 유럽연합에서는 2022년에 35,000명 이상이 다발골수종 진단을 받았고, 22,700명 이상이 사망한 것으로 추정됩니다. 일부 다발골수종 환자는 초기 증상이 없지만, 다른 환자들은 뼈 골절 또는 통증, 낮은 적혈구 수치, 피로, 높은 칼슘 수치, 감염 또는 신장 손상과 같은 일반적인 징후 및 증상을 경험할 수 있습니다.