미국 FDA 종양학 약물 자문위원회, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자의 조기 치료를 위한 carvykti ciltacabtagene autoleucel 권고

존슨앤드존슨(JNJ)의 다발골수종 치료제 CARVYKTI®(ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel)가 미국 식품의약국(FDA) 산하 항암제 자문위원회(ODAC)로부터 이전 치료 경험이 있는 성인 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자 치료에 대한 긍정적인 권고를 받았습니다. ODAC는 3월 15일(현지시간), 최소 한 차례의 단백질분해효소 억제제(PI) 및 면역조절제(IMiD) 치료를 받았고 레날리도마이드에 불응성인 환자들을 대상으로 CARVYKTI®의 사용을 지지했습니다. 위원회는 3상 CARTITUDE-4 임상시험의 생존 및 안전성 데이터를 검토한 결과, CARVYKTI®의 위험-이익 평가가 적합하다고 만장일치(11대 0)로 결정했습니다. CARTITUDE-4 연구 결과를 바탕으로 제출된 보충 생물학적 제제 허가 신청(sBLA)은 현재 FDA의 심사 중에 있으며, 처방약 사용자 수수료법(PDUFA)에 따른 결정 시점은 4월 5일입니다. 존슨앤드존슨 혁신 의학 부문의 다발골수종 질환 부문 책임자인 Jordan Schecter 박사는 "CARTITUDE-4 데이터를 기반으로 CARVYKTI®가 초기 치료 단계에서도 유용하다는 자문위원회의 지지에 기쁘게 생각한다"며, "의사이자 환자 치료 발전에 헌신하는 연구자로서, 초기 치료 단계에서의 CARVYKTI®의 잠재력은 다발골수종 환자들에게 중요한 치료 옵션이 될 것"이라고 밝혔습니다. ODAC는 CARVYKTI®의 첫 무작위 3상 임상시험인 CARTITUDE-4 연구 데이터를 검토했습니다. 이 연구는 1~3회의 이전 치료 경험이 있고 레날리도마이드에 불응성인 재발성 다발골수종 환자를 대상으로 CARVYKTI®와 포말리도마이드, 보르테조밉, 덱사메타손(PVd) 병용 요법 또는 다라투무맙, 포말리도마이드, 덱사메타손(DPd) 병용 요법의 효능과 안전성을 비교 평가했습니다. 이 데이터는 최근 유럽의약품청(EMA) 산하 인간의약품위원회(CHMP)가 CARVYKTI®의 재발성 및 불응성 다발골수종 환자 치료에 대한 유형 II 변경 신청에 대해 긍정적인 의견을 제시한 근거가 되기도 했습니다. 해당 환자군은 최소 한 차례의 IMiD 및 PI 치료를 받았고 레날리도마이드에 불응성인 경우입니다. CARTITUDE-4 연구 결과는 2023년 미국 임상종양학회(ASCO) 연례 회의에서 처음 발표되었으며, The New England Journal of Medicine에 게재되었습니다. 마운트 시나이 병원 다발골수종 치료 센터 소장이자 내과, 혈액종양내과 교수인 Sundar Jagannath 박사는 "다발골수종은 치료에 대한 재발이나 불응성이 발생하는 높은 미충족 수요를 가진 질병"이라며, "이 진행성 질환의 초기 치료에 사용할 수 있는 cilta-cel과 같은 세포 치료제의 가용성은 환자들에게 단회 투여로 깊고 지속적인 반응을 얻을 기회를 제공한다는 점에서 매우 중요하다"고 강조했습니다. ODAC는 FDA의 요청에 따라 항암 질환 치료에 사용되는 의약품의 안전성 및 유효성 데이터를 검토하고 평가하기 위해 소집됩니다. 위원회는 평가 결과를 바탕으로 비구속적인 권고를 하지만, 최종적인 약물 승인 결정은 FDA가 내립니다. CARVYKTI®는 2022년 5월, 유럽연합 집행위원회로부터 최소 세 차례의 이전 치료(IMiD 제제, PI, 항-CD38 항체 포함)를 받았고 마지막 치료에서 질병이 진행된 성인 재발성 및 불응성 다발골수종 환자 치료에 대한 조건부 판매 허가를 받았습니다. CARVYKTI®는 BCMA(B-cell maturation antigen) 표적 유전자 변형 자가 T세포 면역요법으로, 환자 자신의 T세포를 유전적으로 변형하여 BCMA를 발현하는 세포를 제거하도록 설계된 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시킵니다. BCMA는 주로 악성 다발골수종 B세포 계열 세포, 후기 B세포 및 형질세포 표면에 발현됩니다. CARVYKTI®의 CAR 단백질은 인간 BCMA에 대해 높은 친화도를 제공하도록 설계된 두 개의 BCMA 표적 단일 도메인을 특징으로 합니다. BCMA 발현 세포에 결합하면 CAR는 T세포 활성화, 증식 및 표적 세포 제거를 촉진합니다. 2017년 12월, Janssen Biotech, Inc.는 Legend Biotech USA, Inc.와 CARVYKTI®의 개발 및 상용화를 위한 전 세계 독점 라이선스 및 협력 계약을 체결했습니다. 다발골수종은 골수에서 발견되는 백혈구의 일종인 형질세포에 영향을 미치는 완치 불가능한 혈액암입니다. 다발골수종에서는 이러한 형질세포가 빠르게 증식하고 퍼져나가 정상 골수 세포를 종양으로 대체합니다. 다발골수종은 전 세계적으로 세 번째로 흔한 혈액암이며, 여전히 완치되지 않는 질병입니다. 2024년 미국에서는 35,000명 이상이 다발골수종 진단을 받고 12,000명 이상이 이 질병으로 사망할 것으로 추정됩니다. 다발골수종 환자의 5년 생존율은 59.8%입니다. 일부 다발골수종 환자는 초기 증상이 없지만, 대부분의 환자는 골절 또는 통증, 낮은 적혈구 수치, 피로, 높은 칼슘 수치, 신장 문제 또는 감염과 같은 증상으로 진단됩니다. CARVYKTI® 중요 안전성 정보 경고: 사이토카인 방출 증후군, 신경 독성, HLH/MAS, 장기간 및 재발성 혈구 감소증 CARVYKTI® 치료 후 치명적이거나 생명을 위협하는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생했습니다. 활동성 감염 또는 염증성 질환이 있는 환자에게 CARVYKTI®를 투여해서는 안 됩니다. 중증 또는 생명을 위협하는 CRS는 토실리주맙 또는 토실리주맙 및 코르티코스테로이드로 치료합니다. 치명적이거나 생명을 위협할 수 있는 면역 효과 세포 관련 신경 독성 증후군(ICANS)이 CARVYKTI® 치료 후 발생했으며, 이는 CRS 발병 전, CRS와 동시, CRS 해소 후 또는 CRS 없이 발생할 수 있습니다. CARVYKTI® 치료 후 신경계 이상 반응을 모니터링합니다. 필요한 경우 지지 요법 및/또는 코르티코스테로이드를 제공합니다. 파킨슨증 및 길랭-바레 증후군과 이와 관련된 합병증으로 인해 치명적이거나 생명을 위협하는 반응이 CARVYKTI® 치료 후 발생했습니다. 치명적이거나 생명을 위협하는 반응을 포함한 혈구탐식성 림프조직구증/대식세포 활성화 증후군(HLH/MAS)이 CARVYKTI® 치료 후 발생했습니다. HLH/MAS는 CRS 또는 신경 독성과 함께 발생할 수 있습니다. 조혈 기능 회복을 위한 줄기세포 이식이 필요한 장기간 및/또는 재발성 혈구 감소증(출혈 및 감염 동반)이 CARVYKTI® 치료 후 발생했습니다. CARVYKTI®는 위험 평가 및 완화 전략(REMS)인 CARVYKTI® REMS 프로그램을 통해 제한적으로만 이용 가능합니다. 경고 및 주의사항 사이토카인 방출 증후군(CRS) 치명적이거나 생명을 위협하는 반응을 포함한 CRS가 ciltacabtagene autoleucel을 투여받은 환자의 95%(92/97)에서 발생했습니다. 3등급 이상의 CRS(2019 ASTCT 등급)는 5%(5/97)의 환자에서 발생했으며, 1명의 환자에서 5등급 CRS가 보고되었습니다. CRS 발병까지의 중앙값은 7일(범위: 1~12일)이었습니다. CRS의 가장 흔한 증상으로는 발열(100%), 저혈압(43%), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가(22%), 오한(15%), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가(14%), 동성 빈맥(11%)이 있었습니다. CRS와 관련된 3등급 이상의 사건에는 AST 및 ALT 증가, 고빌리루빈혈증, 저혈압, 발열, 저산소증, 호흡 부전, 급성 신장 손상, 파종성 혈관 내 응고 및 출혈, HLH/MAS, 협심증, 상심실 및 심실 빈맥, 권태감, 근육통, C-반응성 단백질, 페리틴, 알칼리성 인산분해효소 및 감마-글루타밀 전이효소 증가가 포함되었습니다. 임상 증상을 기반으로 CRS를 식별합니다. 발열, 저산소증 및 저혈압의 다른 원인을 평가하고 치료합니다. CRS는 HLH/MAS의 소견과 관련이 있는 것으로 보고되었으며, 두 증후군의 생리학적 기전은 중첩될 수 있습니다. HLH/MAS는 잠재적으로 생명을 위협하는 상태입니다. CRS의 진행성 증상 또는 치료에도 불구하고 불응성인 CRS 환자의 경우 HLH/MAS 증거를 평가합니다. CRS 및 의심되는 HLH/MAS 환자 1명이 혈소판 감소증, 응고 장애 및 항응고 치료 환경에서 치명적인 후복막 출혈이 발생했습니다. 97명 중 69명(71%)의 환자가 ciltacabtagene autoleucel 투여 후 CRS에 대해 토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 44명(45%)의 환자는 토실리주맙만 투여받았으며, 이 중 33명(34%)은 1회, 11명(11%)은 2회 이상 투여받았습니다. 24명(25%)의 환자는 토실리주맙과 코르티코스테로이드를 투여받았고, 1명(1%)은 코르티코스테로이드만 투여받았습니다. CARVYKTI® 투여 전에 최소 2회분의 토실리주맙을 확보해야 합니다. REMS 인증 의료 시설에서 CARVYKTI® 투여 후 최소 10일 동안 매일 CRS의 징후 및 증상을 모니터링합니다. 투여 후 최소 4주 동안 CRS의 징후 또는 증상을 모니터링합니다. CRS의 첫 징후가 나타나면 즉시 지지 요법, 토실리주맙 또는 토실리주맙과 코르티코스테로이드로 치료를 시작합니다. 환자에게 CRS의 징후 또는 증상이 언제든지 발생할 경우 즉시 의료 지원을 받도록 상담합니다. 신경 독성 치명적이거나 생명을 위협할 수 있는 심각한 신경 독성이 CARVYKTI® 치료 후 발생했습니다. 신경 독성에는 ICANS, 파킨슨증 징후 및 증상을 동반한 신경 독성, 길랭-바레 증후군, 면역 매개 척수염, 말초 신경병증이 포함됩니다.