획기적인 3상 Mariposa 연구, EGFR 변이 비소세포폐암 환자에서 Rybrevant(amivantamab vmjw)와 lazertinib 병용 요법이 오시머티닙 대비 질병 진행 또는 사망 위험 30% 감소 효과 입증

존슨앤드존슨, 비소세포폐암 1차 치료에서 RYBREVANT 병용 요법의 긍정적 임상 결과 발표 존슨앤드존슨의 얀센 제약은 EGFR 유전자 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 1차 치료에서 RYBREVANT® (amivantamab-vmjw)와 라제르티닙 병용 요법이 기존 표준 치료제인 오시머티닙 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 30% 감소시키는 결과를 보였다고 발표했습니다. 이번 임상 3상 MARIPOSA 연구 결과는 유럽종양학회(ESMO) 2023 학회에서 발표되었습니다. 연구 결과에 따르면, RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법은 오시머티닙 대비 무진행 생존기간(PFS)을 23.7개월 대 16.6개월로 유의미하게 개선했습니다. 이는 질병 진행 또는 사망 위험을 30% 낮추는 효과(Hazard Ratio [HR]=0.70; 95% 신뢰구간 [CI], 0.58–0.85; P값 P<0.001)로 나타났습니다. 또한, 전체 생존기간(OS)에서도 RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법이 오시머티닙 대비 긍정적인 경향을 보였습니다(HR=0.80; 95% CI, 0.61–1.05; P=0.11). 이번 연구를 발표한 한국 연세암병원 종양내과 전문의 Byoung Chul Cho 박사는 "EGFR 변이 비소세포폐암 치료에 많은 발전이 있었지만, 현재 치료법으로는 거의 불가피한 내성 및 질병 진행을 극복하기 위한 새로운 표적 치료법과 병용 요법이 필요하다"며, "MARIPOSA 연구에서 RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법은 이전에 치료받지 않은 EGFR 변이 비소세포폐암 환자에서 오시머티닙 대비 무진행 생존기간을 유의미하게 개선했으며, 이는 향후 표준 치료법이 될 잠재력을 보여준다"고 강조했습니다. 중앙값 22개월 추적 관찰 결과, RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법의 중앙값 무진행 생존기간(PFS)은 23.7개월로, 오시머티닙의 16.6개월보다 길었습니다. 인종, EGFR 변이 유형, 뇌 전이 병력, 수행 능력 상태 등 다양한 환자 하위 그룹에서도 병용 요법은 일관되고 임상적으로 의미 있는 이점을 보였습니다. MARIPOSA 연구는 모든 환자에게 뇌 전이 여부를 탐지하고 모니터링하기 위한 정기적인 뇌 MRI 영상 검사를 의무화했습니다. 이는 이전 EGFR 변이 비소세포폐암 연구에서 대부분 시행되지 않았던 조치입니다. 연구의 주요 평가 변수인 PFS에는 이러한 정기적인 뇌 MRI 검사를 통해 발견된 중추신경계(CNS) 사건이 포함되었습니다. 뇌 전이만을 고려하여 제외했을 때의 두개외 무진행 생존기간(Extracranial PFS) 중앙값은 RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법에서 27.5개월, 오시머티닙에서 18.5개월로 나타났습니다(HR=0.68; 95% CI, 0.56–0.83; P<0.001). 또한, 종양 반응 지속 기간(DOR) 중앙값은 RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법을 받은 환자군에서 25.8개월로, 오시머티닙 투여군 16.8개월 대비 9개월의 개선을 보이며 유의미하게 길었습니다. RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법의 안전성 프로파일은 각 단독 치료의 안전성 프로파일과 일관되었으며, 대부분 1등급 또는 2등급의 이상 반응이었습니다. 독성은 용량 조절 및 중단, 그리고 비소세포폐암 환자 치료에 일반적으로 사용되는 보조 요법을 통해 관리 가능했습니다. 가장 흔한 3등급 이상의 치료 관련 이상 반응으로는 피부 발진과 조갑주위염이 보고되었습니다. RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법은 오시머티닙 대비 EGFR 및 MET 관련 이상 반응(저알부민혈증 및 말초 부종)과 정맥 혈전색전증 발생률이 높았으며, 오시머티닙에서는 설사 발생률이 더 높았습니다. 치료 관련 이상 반응으로 인한 연구 치료 중단율은 RYBREVANT® 병용 요법군에서 10%였습니다. 간질성 폐질환(폐렴 포함) 발생률은 양쪽 군 모두 3% 미만이었습니다. 얀센 연구개발부 종양학 부문 책임자인 Peter Lebowitz 박사는 "RYBREVANT®는 주요 종양 유발 경로를 표적으로 하는 최초의 이중 특이항체이며, 라제르티닙과 병용 시 종양에 대해 보다 완전하고 시너지 효과를 내는 반응을 유도할 수 있다"며, "MARIPOSA 연구에서 관찰된 무진행 생존기간의 연장과 전체 생존기간의 긍정적인 경향은 RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법이 EGFR 변이 비소세포폐암의 1차 치료를 변화시킬 잠재력을 보여준다"고 말했습니다. RYBREVANT®는 EGFR과 MET을 표적으로 하며 면역 세포 유도 활성을 가진 이중 특이항체로, MARIPOSA 연구에서는 경구용 3세대 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)인 라제르티닙과 병용하여 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 변이 비소세포폐암 환자를 치료했습니다. 이 연구에는 1,074명의 환자가 RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법, 오시머티닙 단독 요법, 또는 라제르티닙 단독 요법으로 무작위 배정되었습니다. 주요 평가 변수는 독립적인 중앙 검토(BICR)에 의해 RECIST v1.1에 따라 평가된 RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법 대 오시머티닙 치료 후의 PFS였습니다. MARIPOSA 연구 결과는 향후 규제 당국 제출을 지원할 예정입니다. 이 적응증은 객관적 반응률(ORR) 및 반응 지속 기간(DOR)을 기반으로 가속 승인을 받았습니다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 임상 시험에서의 임상적 이점 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다. RYBREVANT®는 유럽 및 전 세계 다른 시장에서도 승인받았습니다. 2023년 8월, 얀센은 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있는 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 RYBREVANT®와 화학 요법(카보플라틴-페메트렉세드) 병용 요법에 대한 확대 승인을 위해 미국 식품의약국(FDA)에 보충 생물학적 제제 허가 신청(sBLA)을 제출했습니다. 또한 유럽의약품청(EMA)에도 RYBREVANT®와 화학 요법 병용 요법 승인을 위한 판매 허가 신청이 제출되었습니다. 비소세포폐암에 대한 NCCN 임상 진료 지침은 EGFR 엑손 20 삽입 변이 검출을 위해 PCR 기반 접근 방식보다 차세대 염기서열 분석 기반 전략을 선호하며, amivantamab-vmjw (RYBREVANT®)를 백금 기반 화학 요법 또는 면역 요법 후 진행된 EGFR 엑손 20 삽입 변이 양성 진행성 비소세포폐암 환자의 후속 치료 옵션으로 카테고리 2A 권고 사항으로 포함하고 있습니다. MARIPOSA 3상 연구 외에도 RYBREVANT®는 비소세포폐암에 대한 여러 임상 시험에서 연구되고 있습니다. 여기에는 오시머티닙 치료 후 진행된 EGFR ex19del 또는 L858R 치환 변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 RYBREVANT® (라제르티닙 포함 또는 미포함)와 카보플라틴-페메트렉세드 병용 요법의 효능을 평가하는 MARIPOSA-2 3상 연구(NCT04988295)가 포함됩니다. 이 연구의 탑라인 데이터는 RYBREVANT®와 화학 요법 병용 요법을 받은 환자에서 PFS의 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 개선을 입증했습니다. 또한, EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있는 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 RYBREVANT®와 카보플라틴-페메트렉세드 병용 요법을 평가하는 PAPILLON 3상 연구(NCT04538664)의 탑라인 데이터 역시 RYBREVANT® 투여군에서 PFS의 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 개선을 보여주었습니다. 이 외에도 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 RYBREVANT®를 평가하는 CHRYSALIS 1상 연구(NCT02609776), EGFR 변이가 있는 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 RYBREVANT®와 라제르티닙 병용 요법 및 라제르티닙 단독 요법을 평가하는 CHRYSALIS-2 1b상 연구(NCT04077463), amivantamab의 피하(SC) 투여 가능성을 안전성 및 약동학적 측면에서 평가하고 SC 제형의 용량 및 투여 일정을 결정하기 위한 PALOMA 1상 연구(NCT04606381) 등이 진행 중입니다. 최근에는 EGFR 변이 비소세포폐암을 포함한 진행성 또는 전이성 고형암 환자를 대상으로 피하 amivantamab을 평가하는 PALOMA-2 2상 연구(NCT05498428)와, 정맥 amivantamab 대비 피하 amivantamab의 효능을 평가하는 PALOMA-3 3상 연구(NCT05388669)도 시작되었습니다.