이전에 치료받지 않은 ALK 양성 폐암 환자를 대상으로 한 Pfizer의 LORBRENA® (lorlatinib) 3상 CROWN 임상시험 결과, New England Journal of Medicine에 게재

화이자, ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료제 LORBRENA®(lorlatinib) 임상 3상 CROWN 시험 결과 발표 [뉴욕] 화이자(Pfizer Inc., NYSE:PFE)는 이전에 치료받지 않은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 양성 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 LORBRENA®(lorlatinib)와 XALKORI®(crizotinib)를 비교한 임상 3상 CROWN 시험 결과를 발표했습니다. 해당 결과는 뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine) 온라인판에 게재되었습니다. 계획된 중간 분석 결과, LORBRENA 치료군은 XALKORI 치료군 대비 무진행 생존기간(PFS)에서 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 개선을 보였습니다. 독립 중앙 맹검 평가(BICR)에 따른 1차 평가 변수인 PFS는 LORBRENA 치료군에서 72%의 진행 또는 사망 위험 감소를 나타냈습니다(HR 0.28: 95% CI, 0.19 to 0.41; p<0.001). 전체 생존기간(OS)은 분석 시점에 아직 성숙되지 않아 추적 관찰이 계속되고 있습니다. 화이자 글로벌 제품 개발 종양학 부문 최고 개발 책임자인 Chris Boshoff 박사는 "거의 10년 동안 우리는 LORBRENA와 같은 혁신적인 의약품 개발을 통해 비소세포폐암 치료를 혁신하는 데 전념해 왔습니다"라며, "LORBRENA는 현재 약물에 대한 내성을 유발하는 가장 흔한 종양 돌연변이를 억제하고 뇌 전이를 치료하기 위해 특별히 개발된 3세대 ALK 억제제입니다. CROWN 시험에서 관찰된 장기간의 무진행 생존기간과 두개내 반응은 LORBRENA가 이전에 치료받지 않은 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자의 예후를 크게 개선할 수 있는 잠재력을 강조하며, 이러한 데이터가 FDA의 실시간 종양학 검토(RTOR) 시범 프로그램의 일부로 검토될 수 있게 되어 기쁘게 생각합니다"라고 말했습니다. 2차 평가 변수로서, 객관적 반응률(ORR)은 LORBRENA 치료군에서 76%(95% CI, 68 to 83), XALKORI 치료군에서 58%(95% CI, 49 to 66)로 나타났습니다. 또한, LORBRENA는 XALKORI 대비 향상된 두개내 활성을 보였습니다. LORBRENA 치료군에서 12개월 시점의 중추신경계(CNS) 진행이 없는 환자의 비율은 96%(95% CI, 91 to 98)였으며, XALKORI 치료군에서는 60%(95% CI, 49 to 69)였습니다(HR 0.07: 95% CI, 0.03 to 0.17). 측정 가능한 뇌 전이를 동반한 환자(n=30)의 경우, LORBRENA 치료군의 두개내 객관적 반응률은 82%(95% CI, 57 to 96, n=14)였으며, XALKORI 치료군은 23%(95% CI, 5 to 54, n=3)였습니다. 두개내 완전 반응률은 각각 71%와 8%로 보고되었습니다. 피터 맥칼럼 암 센터(Peter MacCallum Cancer Centre) 의학 종양학과 Benjamin Solomon 박사는 "바이오마커 기반 의약품은 ALK 양성 비소세포폐암 환자의 예후를 개선했지만, 질병 진행을 늦추기 위한 혁신적인 치료법은 여전히 필요합니다"라며, "CROWN 시험 결과는 LORBRENA가 1차 치료 옵션으로서 판도를 바꿀 잠재력을 가지고 있음을 보여주며, 이 시험에 참여한 많은 환자와 그 가족들에게 감사드립니다"라고 덧붙였습니다. 이번 임상 시험에서 LORBRENA 치료군에서 20% 이상 환자에게서 발생한 이상 반응(AE)은 고콜레스테롤혈증(70%), 고중성지방혈증(64%), 부종(55%), 체중 증가(38%), 말초 신경병증(34%), 인지 기능 장애(21%), 설사(21%)였습니다. LORBRENA 치료군에서 발생한 Grade 3 또는 4 이상 반응은 72%, XALKORI 치료군에서는 56%였습니다. LORBRENA 치료군에서 가장 흔한 Grade 3 또는 4 이상 반응은 고중성지방혈증(20%), 체중 증가(17%), 고콜레스테롤혈증(16%), 고혈압(10%)이었습니다. 영구적인 치료 중단을 초래한 이상 반응은 LORBRENA 치료군에서 7%, XALKORI 치료군에서 9%였습니다. CROWN 시험은 이전에 치료받지 않은 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자 296명을 대상으로 LORBRENA 단독 요법(n=149) 또는 XALKORI 단독 요법(n=147)으로 1:1 무작위 배정된 글로벌, 임상 3상, 무작위, 공개, 평행 2군 시험입니다. CROWN 시험의 1차 평가 변수는 BICR에 따른 PFS입니다. 2차 평가 변수에는 연구자 평가에 따른 PFS, OS, ORR, 두개내 객관적 반응, 안전성 등이 포함됩니다. 2018년, 미국 식품의약국(FDA)은 전이성 질환에 대해 크리조티닙 및 최소 한 가지 이상의 다른 ALK 억제제 치료 후 질병이 진행되었거나, 전이성 질환에 대한 첫 ALK 억제제 치료로 알렉티닙 또는 세리티닙 치료 후 질병이 진행된 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자의 치료를 위해 LORBRENA를 승인했습니다. 이 적응증은 종양 반응률 및 반응 기간을 기반으로 가속 승인되었습니다. CROWN 시험은 완전 승인을 위한 확증 시험입니다. CROWN 시험의 긍정적인 결과에 따라, 데이터는 FDA의 실시간 종양학 검토 시범 프로그램을 통해 검토될 예정이며, 이전에 치료받지 않은 ALK 양성 진행성 비소세포폐암을 포함하는 적응증 승인을 위해 다른 보건 당국과 공유될 것입니다. 폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인입니다. 비소세포폐암은 전체 폐암의 약 80-85%를 차지하며, ALK 양성 종양은 비소세포폐암의 약 3-5%에서 발생합니다. 2020년, G7 국가에서 약 13,000건의 새로운 ALK 양성 비소세포폐암 사례가 진단될 것으로 예상됩니다. LORBRENA는 ALK의 염색체 재배열을 가진 전임상 폐암 모델에서 높은 활성을 보이는 티로신 키나아제 억제제(TKI)입니다. LORBRENA는 다른 ALK 억제제에 대한 내성을 유발하는 종양 돌연변이를 억제하고 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 특별히 개발되었습니다. LORBRENA는 미국에서 다음과 같은 환자의 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 치료에 승인되었습니다: 크리조티닙 및 최소 한 가지 이상의 다른 ALK 억제제 치료 후 전이성 질환이 진행된 경우; 또는 전이성 질환에 대한 첫 ALK 억제제 치료로 알렉티닙 치료 후 질병이 진행된 경우; 또는 전이성 질환에 대한 첫 ALK 억제제 치료로 세리티닙 치료 후 질병이 진행된 경우. 이 적응증은 종양 반응률 및 반응 기간을 기반으로 가속 승인되었습니다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 시험에서의 임상적 이익 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다. LORBRENA®(lorlatinib)의 전체 처방 정보는 여기에서 확인할 수 있습니다. LORBRENA®(lorlatinib)의 중요한 안전성 정보 (미국 처방 정보 기준) 금기 사항: LORBRENA는 심각한 간 독성 가능성으로 인해 강력한 CYP3A 유도제를 복용하는 환자에게는 금기입니다. 강력한 CYP3A 유도제 병용 시 심각한 간 독성 위험: 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀을 매일 다회 복용한 상태에서 LORBRENA 단회 용량을 투여받은 건강한 피험자 12명 중 10명에게서 심각한 간 독성이 발생했습니다. 피험자의 50%에서 Grade 4 ALT 또는 AST 상승, 33%에서 Grade 3, 8%에서 Grade 2가 발생했습니다. ALT 또는 AST 상승은 3일 이내에 발생했으며, 중앙값 15일(7~34일) 후에 정상 범위로 돌아왔습니다. Grade 3 또는 4 또는 Grade 2 ALT 또는 AST 상승이 있는 피험자의 중앙값 회복 시간은 각각 18일과 7일이었습니다. LORBRENA 투여를 시작하기 3번의 강력한 CYP3A 유도제 반감기 동안 강력한 CYP3A 유도제를 중단하십시오. 중간 정도의 CYP3A 유도제와 LORBRENA의 병용 사용을 피하십시오. 중간 정도의 CYP3A 유도제와 병용 사용을 피할 수 없는 경우, LORBRENA 투여 시작 후 48시간 이내 및 첫 주 동안 최소 3회 AST, ALT, 빌리루빈 수치를 모니터링하십시오. 각 약물의 상대적 중요성에 따라, 지속적인 Grade 2 이상의 간 독성이 발생하면 LORBRENA 또는 CYP3A 유도제를 중단하십시오. 중추신경계(CNS) 효과: 광범위한 CNS 효과가 발생할 수 있으며, 전체적으로 LORBRENA를 투여받은 332명의 환자 중 54%에게서 CNS 효과가 발생했습니다. 여기에는 발작(3%, 때로는 다른 신경학적 소견과 함께), 환각(7%; 0.6% 심각[Grade 3 또는 4]), 인지 기능(29%; 2.1% 심각), 기분(자살 충동 포함)(24%; 1.8% 심각), 언어(14%; 0.3% 심각), 정신 상태(2.1%; 1.8% 심각), 수면(10%)의 변화가 포함되었습니다. 모든 CNS 효과의 첫 발병까지의 중앙값 시간은 1.2개월(1일 ~ 1.7년)이었습니다. 전체적으로 1.5%의 환자가 CNS 효과로 인해 LORBRENA의 영구적인 중단을, 9%의 환자가 일시적인 중단을 필요로 했습니다. 8%의 환자가 용량 감소를 필요로 했습니다. 중증도에 따라 보류 후 동일하거나 감소된 용량으로 재개하거나 영구적으로 중단하십시오. 고지혈증: 혈청 콜레스테롤 및 중성지방 수치 상승이 발생할 수 있습니다. LORBRENA를 투여받은 332명의 환자 중 총 콜레스테롤의 Grade 3 또는 4 상승은 17%, 중성지방의 Grade 3 또는 4 상승은 17%였습니다. 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증 모두 발병까지의 중앙값 시간은 15일이었습니다. 약 7%의 환자가 콜레스테롤 상승으로 인해 일시적인 중단을, 3%의 환자가 중성지방 상승으로 인해 용량 감소를 필요로 했습니다. 환자의 80%가 지질 저하제 복용을 시작해야 했으며, 이러한 약물 시작까지의 중앙값 시간은 21일이었습니다. 고지혈증 환자의 경우 지질 저하제 복용을 시작하거나 용량을 늘리십시오. LORBRENA 투여 전, 투여 후 1개월 및 2개월, 그리고 이후 주기적으로 혈청 콜레스테롤 및 중성지방 수치를 모니터링하십시오. 첫 발생 시 보류 후 동일 용량으로 재개하십시오. 재발 시 중증도에 따라 LORBRENA의 동일 용량 또는 감소된 용량으로 재개하십시오. 심방실(AV) 차단: PR 간격 연장 및 AV 차단이 발생할 수 있습니다. LORBRENA 100mg 경구 단회 용량을 투여받고 기저 심전도(ECG) 검사를 받은 295명의 환자 중 1%에서 AV 차단이 발생했으며, 0.3%에서 Gr