Pfizer, Abrocitinib의 5차 3상 임상시험에서 긍정적인 결과 발표, 다양한 용량 요법에서의 안전성 및 유효성 평가

화이자, 아브로시티닙 5상 임상시험서 긍정적 결과 발표 화이자(Pfizer Inc., NYSE: PFE)가 중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자를 대상으로 아브로시티닙(abrocitinib)의 안전성과 효능을 다양한 용량으로 평가한 5번째 3상 임상시험(JADE REGIMEN)에서 긍정적인 최상단 결과(top-line results)를 발표했습니다. 이번 52주간 진행된 연구는 초기 개방형 유도 치료(open label induction treatment)에서 아브로시티닙 200mg에 반응을 보인 12세 이상 중등도-중증 아토피 피부염 환자를 대상으로 진행되었습니다. 환자들은 아브로시티닙 200mg, 100mg 또는 위약(placebo) 그룹 중 하나로 무작위 배정되었습니다. 두 가지 용량의 아브로시티닙 모두 1차 평가변수(primary endpoint)를 충족했으며, 위약군 대비 치료 중단(flare)을 경험한 환자 수가 유의미하게 적었습니다. 또한, 두 용량 모두에서 환자의 더 많은 비율이 위약 대비 의사 글로벌 평가(Investigator’s Global Assessment, IGA)상 '깨끗함(clear)' 또는 '거의 깨끗함(almost clear)' 상태를 유지하는 핵심 2차 평가변수(key secondary endpoint)를 달성했습니다. 화이자 염증 및 면역학 글로벌 제품 개발 최고 책임자인 마이클 코르보(Michael Corbo, PhD)는 "아토피 피부염은 일상생활에 많은 불확실성과 혼란을 야기하며, 증상 악화의 예측 불가능성은 질병의 치료와 관리를 복잡하고 좌절스럽게 만들 수 있습니다"라며, "이번 3상 임상시험 결과는 아브로시티닙이 승인될 경우 환자들의 괴로운 증상 악화를 예방하는 데 기여할 수 있는 잠재력을 보여줍니다"라고 말했습니다. JADE REGIMEN 최상단 결과 연구는 1차 및 핵심 2차 평가변수를 충족했습니다. 12주간의 유도 치료 기간 동안 임상적 반응을 보인 환자들 중 아브로시티닙 200mg 고용량을 유지하거나 100mg 저용량으로 전환한 환자들은 52주차까지 위약군 대비 증상 악화(flare)를 경험하지 않을 확률이 유의미하게 높았습니다(각각 81.1%, 57.4%, 19.1%; 두 용량 모두 위약 대비 p<0.0001). 또한, 아브로시티닙 고용량을 유지한 환자들은 저용량군 대비 증상 악화 가능성이 유의미하게 낮았습니다(p<0.0001). 두 용량의 아브로시티닙을 투여받은 환자들은 위약군 대비 IGA 점수에서 '깨끗함(zero)' 또는 '거의 깨끗함(one)' 상태를 유지할 가능성이 유의미하게 높았습니다(두 용량 모두 위약 대비 p<0.0001). 12주간의 유도 치료 후 40주까지의 눈가림 치료 기간 동안, 구제 치료(rescue treatment)가 필요한 반응 상실(loss of response)이 1차 평가변수였습니다. 구제 치료가 필요한 반응 상실, 즉 '증상 악화(flare)'는 12주차에 습진 면적 및 중증도 지수(Eczema Area and Severity Index, EASI) 반응의 최소 50% 손실과 5점 척도에서 IGA 점수 2점 이상으로 정의되었습니다. 핵심 2차 평가변수는 IGA 점수 2점 이상을 기준으로 한 반응 상실이었습니다. 총 1,233명의 대상자 중 798명(64.7%)이 초기 12주간의 아브로시티닙 단독 요법(200mg, 1일 1회) 유도 기간 동안 반응을 보였습니다. 이는 단독 요법 연구인 JADE MONO-1 및 JADE MONO-2 대비 예상보다 높은 반응률입니다. 반응 기준은 IGA 점수 '깨끗함(zero)' 또는 '거의 깨끗함(one)' 달성, IGA 기준선 대비 최소 2점 감소, 그리고 EASI-75 반응 달성으로 정의되었습니다. 이번 임상시험에서 새로운 안전성 문제는 관찰되지 않았습니다. 안전성 결과에 따르면, 유도 기간 동안 환자의 66.5%가 이상 반응(adverse event)을 경험했으며, 1.6%는 중대한 이상 반응(serious adverse event)을 경험했습니다. 무작위 배정 후, 아브로시티닙 200mg 또는 100mg 용량을 투여받은 환자 그룹에서 위약군 대비 더 높은 비율의 이상 반응이 관찰되었습니다(각각 63.2%, 54%, 45.3%). 중대한 이상 반응을 경험한 환자의 비율은 각각 4.9%, 1.5%, 0.7%였습니다. 아브로시티닙 치료를 받은 환자 중 이상 반응으로 인해 연구를 중단한 비율은 각각 6%, 1.9%, 1.5%였습니다. 유도 치료 기간 종료 후 208일째에 위암(gastric adenocarcinoma)으로 사망한 환자 1명이 있었으나, 연구자는 이를 연구 약물과 관련이 없는 것으로 판단했습니다. JADE REGIMEN 연구 추가 세부 정보 JADE REGIMEN은 52주간 진행된 무작위 배정, 반응자 강화, 이중 눈가림, 위약 대조, 3상 중단 시험으로 전 세계 1,233명의 대상자를 등록했습니다. 이 연구는 초기 아브로시티닙 단독 요법(200mg, 1일 1회)에 대한 반응자 상태를 결정하기 위한 12주간의 개방형 초기 기간을 포함했습니다. 개방형 초기 기간 동안 환자들은 국소 치료를 받지 않았습니다. 12주간의 개방형 초기 기간 종료 시 아브로시티닙 유도 치료에 긍정적인 임상 반응을 보인 대상자들은 40주간의 이중 눈가림 유지 치료 기간에 진입했으며, 이 기간 동안 1:1:1 비율로 위약, 아브로시티닙 100mg 1일 1회, 또는 아브로시티닙 200mg 1일 1회 그룹 중 하나로 무작위 배정되었습니다. 개방형 초기 기간 및 눈가림 치료 기간 동안 국소 또는 전신 표준 치료 요법은 허용되지 않았습니다. 눈가림 치료 기간 동안, 연구 프로토콜에 정의된 증상 악화 기준을 충족한 대상자들은 개방형 구제 기간에 진입했으며, 이 기간 동안 국소 표준 치료(SOC)에 따른 국소 요법과 함께 아브로시티닙 200mg 1일 1회 12주 과정을 추가로 받았습니다. 이 연구에서 구제 치료가 필요한 증상 악화는 12주차 EASI 반응의 최소 50% 손실과 IGA 점수 2점 이상으로 정의되었습니다. 눈가림 치료 40주 또는 전체 12주 구제 치료 기간을 완료한 적격 대상자들은 장기 연장(LTE) 연구인 B7451015에 참여할 수 있는 옵션을 가졌습니다. 조기에 치료를 중단하거나 LTE 연구에 부적격한 대상자들은 이 연구에서 4주간의 추적 관찰 기간에 들어갔습니다. JADE REGIMEN은 JAK1 아토피 피부염 효능 및 안전성(JADE) 글로벌 개발 프로그램의 5번째 임상시험입니다. 화이자는 올해 초 JADE MONO-2 연구의 전체 결과와 JADE TEEN 및 JADE COMPARE 연구의 최상단 결과를 발표한 바 있습니다. 또한, JADE MONO-1의 전체 결과는 2020년 7월 The Lancet에 게재되었습니다. JADE 프로그램의 다른 연구 결과들은 향후 몇 달 안에 발표될 예정입니다. JADE REGIMEN의 전체 결과는 향후 과학 학회 발표 및 의학 저널 게재를 위해 제출될 예정입니다. 아브로시티닙은 야누스 키나제(Janus kinase, JAK) 1을 선택적으로 억제하는 경구용 저분자 화합물입니다. JAK1 억제는 아토피 피부염의 병태생리학에 관여하는 인터루킨(IL)-4, IL-13, IL-31, IL-22, 흉선 기질 림프구 생성 인자(TSLP) 등 다수의 사이토카인을 조절하는 것으로 생각됩니다. 2020년 10월, 화이자는 미국 식품의약국(FDA)이 12세 이상 중등도-중증 아토피 피부염 환자 치료를 위한 아브로시티닙 100mg 및 200mg 신약 허가 신청(NDA)에 대해 우선 심사(Priority Review) 지정을 부여했으며, 결정은 2021년 4월에 예상된다고 발표했습니다. 우선 심사 지정은 FDA가 심각한 질환의 치료, 예방 또는 진단의 안전성과 효능을 현저히 개선할 잠재력이 있다고 판단하는 의약품에 부여됩니다. 아브로시티닙은 2018년 2월 FDA로부터 중등도-중증 아토피 피부염 환자 치료를 위한 혁신 신약(Breakthrough Therapy) 지정을 받은 바 있습니다. 유럽의약품청(EMA) 또한 동일한 환자군에 대한 아브로시티닙의 시판 허가 신청(MAA)을 접수했으며, 결정은 2021년 하반기에 예상됩니다. 아브로시티닙은 또한 올해 초 영국 의약품 및 건강 관리 제품 규제청(MHRA)으로부터 유망 혁신 의약품(Promising Innovative Medicine, PIM) 지정을 받았으며, 이는 초기 임상 데이터를 기반으로 조기 의약품 접근 프로그램(EAMS) 대상이 될 수 있음을 나타냅니다. EAMS는 생명을 위협하거나 심각하게 debilitating한 질환을 가진 환자들에게 아직 시판 허가를 받지 못한 의약품에 대한 접근성을 제공하는 것을 목표로 합니다. 아토피 피부염은 피부 염증과 피부 장벽 결함으로 특징지어지는 만성 피부 질환입니다. 아토피 피부염 병변은 홍반(피부가 붉거나 보라색으로 변함), 가려움증, 경결/구진 형성, 진물/가피 형성을 특징으로 합니다. 아토피 피부염은 전 세계 성인의 최대 10%, 어린이의 최대 20%에게 영향을 미치는 가장 흔한 만성 재발성 소아 피부 질환 중 하나입니다. JAK 경로는 50개 이상의 사이토킨 및 성장 인자에 대한 신호 전달에 관여하며, 이들 중 다수가 면역 매개 질환을 유발하기 때문에 염증 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. JAK 억제는 이러한 질환을 가진 환자들에게 잠재적으로 새로운 고급 치료 옵션을 제공할 수 있습니다. 화이자의 선도적인 JAK 생물학 및 화학 전문성과 연구 경험은 회사가 JAK 연구에 참여하는 다른 회사들과 차별화된 R&D 접근 방식을 취할 수 있도록 했습니다. 이는 가장 광범위한 면역 키나제 억제제 파이프라인 중 하나를 구축하는 결과를 가져왔습니다. 화이자는 단일 분자를 모든 잠재적 용도로 연구하는 대신, 고유한 선택성 프로파일을 가진 화이자 후보 물질을 가장 큰 잠재력을 가질 것으로 믿는 질환에 의도적으로 매칭하여, 승인될 경우 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 수 있도록 합니다. 화이자는 현재 10가지 면역 매개 질환의 잠재적 치료를 위해 후기 임상 시험 단계에 있는 5가지 고유한 면역 키나제 억제제를 보유하고 있습니다.