Pfizer의 듀센 근이영양증 보행 가능 소년 대상 유전자 치료법 1b상 임상 결과, 주요 3상 연구 진행 지지

화이자, 뒤센 근이영양증 유전자 치료제 임상 1b상 데이터 발표… 3상 진입 기대감 고조 [뉴욕] 화이자(Pfizer Inc., NYSE: PFE)가 진행성 근육 퇴행 질환인 뒤센 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) 치료를 위한 investigational gene therapy인 PF-06939926의 임상 1b상 업데이트 데이터를 발표하며, 주요 3상 연구 진입에 대한 기대감을 높였습니다. 이번 발표는 6세에서 12세 사이의 보행 가능한 DMD 환자 소년 9명을 대상으로 진행된 임상 1b상 연구의 중간 결과를 담고 있습니다. 연구 결과, PF-06939926의 정맥 투여는 투여 기간 동안 전반적으로 잘 내약되었으며, 심각한 이상 반응을 포함한 부작용 관리도 양호한 수준으로 나타났습니다. 특히, 투여 12개월 후 미니-디스트로핀 발현 수준 유지 및 근육 기능 평가 척도인 North Star Ambulatory Assessment (NSAA) 점수 향상 등 다수의 효능 관련 지표에서 통계적으로 유의미한 개선 효과가 관찰되었습니다. 연구 기간 동안 총 3건의 중대한 이상 반응(SAE)이 보고되었으며, 이 중 2건은 보체 활성화와 관련된 것으로 추정됩니다. 두 건의 SAE는 심각한 수준이었으나, 모든 3건의 이상 반응은 2주 이내에 완전히 회복되었습니다. 이는 면밀한 모니터링과 조기 개입이 보체 활성화의 영향을 완화하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 이번 데이터는 3명의 추가 소년 환자에 대한 12개월 추적 관찰 결과(안전성, 디스트로핀 발현, 탐색적 기능 평가)를 포함하며, 미국 유전자·세포 치료 학회(ASGCT) 연례 회의에서 처음으로 발표되었습니다. 뒤센 근이영양증(DMD)은 근육 세포막의 안정성과 기능에 필수적인 디스트로핀 유전자 변이로 인해 발생하는 치명적인 X-연관 유전 질환입니다. 환자들은 나이가 들면서 근육 퇴행이 점진적으로 악화되어 10대 초반에는 휠체어의 도움이 필요하게 되며, 20대 후반에는 사망에 이르는 경우가 많습니다. 미국 내 DMD 환자 수는 약 10,000명에서 12,000명으로 추정됩니다. 화이자 희귀 질환 연구 부문 최고 과학 책임자인 Seng Cheng 박사는 "임상 1b상 연구에서 얻은 고무적인 예비 효능 데이터와 관리 가능한 안전성 데이터를 바탕으로, 우리는 심각한 의학적 미충족 수요가 있는 DMD 소년들을 위한 잠재적인 혁신 치료제를 개발하고 있다고 믿습니다"라고 말했습니다. 그는 이어 "우리는 3상 프로그램을 가능한 한 신속하게 진행하고 있으며, 규제 당국의 승인을 전제로 2020년 하반기에 환자 투여를 시작할 계획입니다. 우리의 프로그램은 상업적 규모의 제조 공정을 사용하는 최초의 DMD 유전자 치료제 3상 시험 시작이 될 잠재력을 가지고 있습니다. 프로그램이 성공할 경우, 이러한 제조 역량은 규제 승인 후 신속하게 환자들에게 이 약물을 공급할 수 있는 위치를 확보하는 데 도움이 될 것으로 예상됩니다."라고 덧붙였습니다. ASGCT 가상 회의에서 발표된 데이터에는 6세에서 12세 사이의 보행 가능한 DMD 소년 9명을 대상으로 한 연구 결과가 포함되었습니다. 이 중 3명은 PF-06939926을 1E14 벡터 게놈/kg(저용량으로 간주)의 단회 정맥 주입으로 투여받았고, 나머지 6명은 3E14 벡터 게놈/kg(고용량으로 간주)의 단회 정맥 주입을 받았습니다. 예비 안전성 결과 임상 1b상 연구의 주요 평가 변수는 치료 후 12개월까지 DMD 보행 가능 소년에서 이 investigational gene therapy의 안전성과 내약성을 평가하는 것이었습니다. 현재까지의 데이터에 따르면, PF-06939926과 관련이 있을 것으로 의심되는 가장 흔한 이상 반응(환자의 40% 이상에서 발생)은 구토, 메스꺼움, 식욕 부진, 발열이었습니다. 프로토콜에 정의된 일일 글루코코르티코이드 요법에도 불구하고 임상적으로 유의미한 항-디스트로핀 반응이나 간 기능 장애의 증거는 없었습니다. 9명의 환자 중, 투여 후 첫 14일 이내에 3건의 중대한 이상 반응(SAE)이 보고되었으며, 이는 화이자의 이전 업데이트보다 1건 더 많은 수치입니다. 중요한 점은 이러한 SAE 각각이 완전히 회복되었으며, 마지막 외래 방문 시 모든 환자는 양호한 상태를 유지하고 있다는 것입니다. 첫 번째 SAE는 탈수를 유발하는 지속적인 구토와 관련이 있었으며, 정맥 항구토제 및 수액 투여를 위한 입원이 필요했습니다. 두 번째 SAE는 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS) 유사 보체 활성화와 관련된 급성 신장 손상으로, 혈액 투석 및 에쿨리주맙 치료가 필요했습니다. 가장 최근의 SAE는 aHUS 유사 보체 활성화와 관련된 혈소판 감소증으로, 혈소판 수혈 및 에쿨리주맙 치료가 필요했습니다. 연구 기간 동안의 안전성 관찰을 바탕으로, 화이자는 임상 연구 프로토콜을 개정하여 모니터링 및 관리 체계를 강화했으며, 이는 세 번째 SAE 발생 시 시기적절한 개입과 완화를 가능하게 했습니다. 2차 및 탐색적 평가 변수 결과 임상 연구의 2차 평가 변수에는 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LCMS)을 이용한 미니-디스트로핀 농도 측정 및 면역 형광법을 이용한 근섬유 내 분포 측정이 포함되었습니다. 디스트로핀 농도 건강한 또는 "정상" 근육, 즉 질병이 없는 근육에서의 디스트로핀 농도는 샘플 및 개인에 따라 다양하며, 현재 "정상" 수준을 정의하는 산업 표준은 존재하지 않습니다. 과거에는 웨스턴 블롯(Western Blot)으로 디스트로핀 농도를 측정했으나, 이 방법론의 한계로 인해 화이자는 자체적인 면역 친화성 질량 분석법 단백질 정량 전문성을 활용하여 광범위한 동적 범위와 낮은 변동성을 가진 디스트로핀 농도 측정용 독자적인 분석법을 개발했습니다. 이 새로운 LCMS 분석법은 항-펩타이드 항체 강화 면역 친화성 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(IA LCMS/MS)으로, 화이자가 전임상 종 및 인간 조직에서 검증했으며 미국 식품의약국(FDA)과 논의되었습니다. 이 LCMS 분석법을 사용하여, 환자의 2차 평가 변수 결과와 비교하기 위한 "정상" 디스트로핀 농도를 설정했습니다. 이러한 "정상" 참조 수준은 60개의 소아 샘플에서 채취한 골격근 생검 결과를 통합하여 기반했습니다. 임상 1b상 시험에서, 저용량 코호트의 3명 환자의 이두근 개방 생검에서 얻은 새로운 결과는 12개월 시점의 평균 정상 디스트로핀 비율이 24.0%임을 보여주었습니다. 12개월 데이터가 있는 고용량 코호트의 3명 환자의 경우, 12개월 시점의 평균 정상 디스트로핀 비율은 51.6%였습니다. 기저치와 치료 후 측정치 간의 비교는 유의미했습니다(2개월 시점 [N=9] p < 0.005, 12개월 시점 [N=6] p < 0.05). 2개월 시점에서 관찰된 디스트로핀 수치 증가는 일반적으로 12개월 시점까지 유지되었으며, 6명의 소년 중 5명은 2개월과 12개월 시점 사이에 미니-디스트로핀 농도 증가를 보였습니다. 디스트로핀 분포 업데이트된 디지털 플랫폼과 새로운 정량적 영상 알고리즘 분석을 사용하여 양쪽 용량 수준의 이두근 개방 생검에서 얻은 새로운 결과는 디스트로핀 발현 근섬유의 비율로 측정된 디스트로핀 면역 형광을 보여줍니다. 저용량 코호트의 3명 환자의 경우, 2개월 시점의 평균 양성 섬유 비율은 28.5%였고 12개월 시점에는 21.2%였습니다. 고용량 코호트의 6명 환자의 경우, 2개월 시점의 평균 양성 섬유 비율은 48.4%였습니다. 12개월 데이터가 있는 고용량 코호트의 3명 환자의 경우, 12개월 시점의 평균 양성 섬유 비율은 50.6%였습니다. 기능 평가 이 연구에서 기능 평가는 계획된 환자 수가 적고 개방형 연구에서 편향의 위험이 있기 때문에 탐색적으로 간주됩니다. 그러나 1년 이상 추적 관찰된 6명의 환자에 대한 North Star Ambulatory Assessment (NSAA)의 예비 결과가 있으며, 이 중 3명은 저용량으로 PF-06939926을, 3명은 고용량으로 투여받았습니다. 기저치 자연사 NSAA 점수는 다양하지만, 일반적으로 6세 이상 DMD 환자에서는 점수가 안정적이거나 감소하는 경향을 보이며, 진행 속도는 기저 연령 및 기능과 관련이 있습니다. 이러한 패턴은 영국 자연사 데이터베이스(Muntoni et al, PLoS ONE, 2019)에 보고되었습니다. 화이자의 임상 1b상 연구 환자들은 1년 후 기저 NSAA 점수 대비 유의미한 기능 개선을 보였습니다. 이는 연령, 체중 및 기능별로 일치시킨 DMD 소년들을 대상으로 한 최근 이전 임상 시험의 독립적인 외부 대조군 점수와 비교했을 때 나타난 결과입니다(즉, 외부 위약군 [N=61]의 NSAA 총점 중앙값 4점 손실 대비 임상 1b상 환자 [N=6]의 3.5점 개선, p = 0.003). MRI를 이용한 두 번째 탐색적 분석에서는 치료 후 12개월 시점에 고용량을 투여받은 소년들의 허벅지 지방 비율 감소를 보여주었습니다. DMD 소년들은 일반적으로 수축성 또는 제지방 근육의 점진적인 손실과 지방 및 섬유 조직으로의 대체가 특징입니다. 이 연구에서는 고용량 치료 코호트의 소년들에서 외부 위약군과 비교했을 때 지방 비율 감소가 관찰되었으며, 이는 유전자 치료가 이 소년들의 근섬유 건강과 질을 개선했을 수 있음을 시사합니다. 저용량 그룹에서는 지방 비율 감소가 관찰되지 않았습니다. Cheng 박사는 "이러한 데이터들을 종합해 볼 때, 3E14 vg/kg 용량으로 PF-06939926을 투여하는 것이 잠재적으로 치료 수준의 미니-디스트로핀 발현을 유도할 수 있으며, 이는 DMD 환자의 근육 기능 및 건강에 측정 가능한 개선으로 이어질 수 있다는 견해를 지지합니다"라고 말했습니다. 그는 또한 "우리는 모든 환자, 그들의 가족, 연구자, 임상의 및 환자 단체들의 열정, 전문성, 그리고 참여에 깊은 감사를 표합니다."라고 덧붙였습니다.