MERCK와 eisai, 진행성 간세포암 환자 대상 KEYTRUDA pembrolizumab와 lenvima lenvatinib 병용 요법 대 lenvima 단독 요법의 3상 LEAP 002 임상시험 결과 발표

Merck & Eisai, 간암 치료제 KEYTRUDA+LENVIMA 병용 요법 3상 LEAP-002 결과 발표 Merck (NYSE: MRK)와 Eisai는 절제 불가능한 간세포암종(uHCC) 환자를 대상으로 KEYTRUDA® (pembrolizumab)와 LENVIMA® (lenvatinib) 병용 요법과 LENVIMA 단독 요법을 비교 평가한 3상 LEAP-002 임상시험의 최종 분석 결과를 발표했습니다. 이번 결과는 유럽종양학회(ESMO) 2022 학술대회에서 발표될 예정입니다. 최종 분석 결과, KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법은 LENVIMA 단독 요법 대비 전체 생존 기간(OS) 개선 경향을 보였으나, 사전 설정된 통계 계획에 따라 통계적 유의성에 도달하지는 못했습니다 (HR=0.84 [95% CI: 0.71-1.00]; p=0.0227). 병용 요법군의 중간값 OS는 21.2개월(95% CI: 19.0-23.6)이었으며, LENVIMA 단독 요법군은 19.0개월(95% CI: 17.2-21.7)이었습니다. 또한, 무진행 생존 기간(PFS)에서도 병용 요법이 LENVIMA 단독 요법 대비 개선 경향을 보였으나, 첫 번째 중간 분석에서 설정된 통계적 유의성 기준을 충족하지 못했습니다 (HR=0.87 [95% CI: 0.73-1.02]; p=0.0466). Merck Research Laboratories의 글로벌 임상 개발 부사장인 Gregory Lubiniecki 박사는 "LEAP-002 임상시험은 절제 불가능한 간세포암종 환자의 예후 개선을 위해 진화하는 표준 치료법을 기반으로 연구 전략을 구축해왔음을 보여줍니다. KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법에서 관찰된 21.2개월의 중간값 전체 생존 기간은 이 병용 요법의 잠재적 역할에 대한 추가 연구에 중요한 통찰력을 제공합니다."라고 말했습니다. Eisai Inc.의 종양학 임상 연구 수석 부사장인 Corina Dutcus 박사는 "우리가 기대했던 결과는 아니지만, 임상시험에서 LENVIMA 단독 요법을 받은 환자들이 19.0개월의 중간값 전체 생존 기간을 보였다는 점은 중요합니다. LEAP-002 임상시험의 결과는 저희의 임상 개발 프로그램 전반에 걸쳐 KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법의 이해와 적용을 발전시키는 데 도움이 될 뿐만 아니라, 현재 미국, 유럽 연합(EU), 일본, 중국 등 여러 지역에서 치료 옵션으로 승인된 절제 불가능한 간세포암종에서 LENVIMA 단독 요법의 사용에 대한 추가 정보를 의료진에게 제공할 것입니다."라고 덧붙였습니다. LENVIMA 단독 요법은 미국, EU, 중국에서 uHCC 환자의 1차 치료제로, 일본에서는 uHCC 환자의 치료제로 승인받았습니다. LENVIMA의 승인은 uHCC 환자의 1차 치료에서 LENVIMA와 sorafenib의 효능 및 안전성을 평가한 3상 REFLECT 임상시험 결과를 기반으로 합니다. KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법 (EU에서는 신세포암종[RCC] 치료제로 KISPLYX®로 판매)은 미국, EU, 일본에서 특정 유형의 진행성 자궁내막암 및 진행성 RCC 치료제로 승인되었습니다. Merck와 Eisai는 LEAP (Lenvatinib And Pembrolizumab) 임상 프로그램을 통해 자궁내막암, HCC, 흑색종, 비소세포폐암, RCC, 두경부암, 대장암, 위암, 식도암 등 다양한 암종에서 15개 이상의 임상시험을 통해 KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법을 연구하고 있습니다. LEAP-002 연구 설계 및 최종 분석 결과 (초록 #LBA34) LEAP-002는 절제 불가능한 간세포암종(uHCC) 성인 환자의 1차 치료를 위해 KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법과 LENVIMA 단독 요법을 평가하는 다기관, 무작위, 이중 눈가림, 활성 대조 3상 임상시험입니다 (ClinicalTrials.gov, NCT03713593). 환자들은 KEYTRUDA (3주 주기 1일차 정맥 주사 200mg)와 LENVIMA (체중 60kg 이상 환자: 경구 1일 12mg, 60kg 미만 환자: 경구 1일 8mg) 또는 LENVIMA (체중 60kg 이상 환자: 경구 1일 12mg, 60kg 미만 환자: 경구 1일 8mg)와 생리식염수 위약 (3주 주기 1일차 정맥 주사)을 1:1 비율로 무작위 배정받았습니다. LENVIMA는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여되었습니다. KEYTRUDA/위약은 최대 35주기(약 2년)까지 투여되었습니다. 두 가지 주요 평가 변수는 blinded independent central review (BICR)에 의해 평가된 PFS (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 [RECIST v1.1] 기준, 본 연구에서는 총 10개의 표적 병변, 장기당 최대 5개의 표적 병변으로 수정됨)와 OS였습니다. BICR에 의해 평가된 객관적 반응률(ORR) (RECIST v1.1 기준)은 주요 이차 평가 변수였습니다. 본 임상시험은 OS에 대한 두 번의 중간 분석과 최종 분석으로 설계되었습니다. 사전 설정된 유효성 경계는 중간 분석 1에서 PFS에 대해 단측 p=0.002, 최종 분석에서 OS에 대해 p=0.0185였습니다. 최종 분석을 위한 데이터 마감일(2022년 6월 21일) 기준, 총 794명의 환자가 등록 및 치료를 받았으며, 중간 추적 관찰 기간은 32.1개월(범위, 25.8-41.1)이었습니다. 총 534건의 OS 사건이 발생했으며, 병용 요법군에서는 36명(9.1%), LENVIMA 단독 요법군에서는 24명(6.1%)의 환자가 연구 치료를 계속 진행했습니다. 최종 분석에서 KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법군의 중간값 OS는 21.2개월(95% CI: 19.0-23.6)이었으며, LENVIMA 단독 요법군은 19.0개월(95% CI: 17.2-21.7)이었습니다. 첫 번째 중간 분석에서 중간값 PFS는 KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법군 8.2개월(95% CI, 6.4-8.4), LENVIMA 단독 요법군 8.0개월(95% CI: 6.3-8.2)이었으며, 최종 분석에서는 각각 8.2개월(95% CI: 6.3-8.3) 대 8.1개월(95% CI: 6.3-8.3)이었습니다. 최종 분석에서 ORR은 KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법군 26.1%(95% CI: 21.8-30.7), LENVIMA 단독 요법군 17.5%(95% CI: 13.9-21.6)였습니다. 중간 반응 기간은 KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법군에서 16.6개월(범위, 2.0+ ~ 33.6+), LENVIMA 단독 요법군에서 10.4개월(범위, 1.9 ~ 35.1+)이었습니다. KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법의 안전성 프로파일은 이전에 보고된 병용 요법 데이터와 일관되었습니다. Grade 3-4 치료 관련 이상 반응(TRAEs)은 KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법군 환자의 61.5%, LENVIMA 단독 요법군 환자의 56.7%에서 발생했습니다. Grade 5 TRAEs는 KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법군 환자의 1.0%, LENVIMA 단독 요법군 환자의 0.8%에서 발생했습니다. KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법을 받은 환자에서 가장 흔한 Grade 모든 등급의 TRAEs는 고혈압(43.3%), 설사(40.3%), 갑상선 기능 저하증(40.0%), 수족 증후군(33.2%), 단백뇨(30.6%)였습니다. LENVIMA 단독 요법을 받은 환자에서 가장 흔한 Grade 모든 등급의 TRAEs는 고혈압(46.8%), 갑상선 기능 저하증(35.7%), 단백뇨(34.9%), 설사(33.9%), 수족 증후군(30.6%)이었습니다. 연구 후 전신 항암 치료는 KEYTRUDA와 LENVIMA 병용 요법을 받은 환자의 44.1%, LENVIMA 단독 요법을 받은 환자의 52.1%에서 시행되었습니다. 간세포암종은 가장 흔한 원발성 간암 유형이며 미국에서 암 사망의 가장 빠르게 증가하는 원인입니다. 간세포암종은 전체 원발성 간암의 약 90%를 차지합니다. 2020년 전 세계적으로 905,000건 이상의 새로운 간암 사례와 830,000건 이상의 사망이 발생한 것으로 추정되며, 이는 전 세계에서 여섯 번째로 흔하게 진단되는 암이자 전 세계 암 사망의 주요 원인 중 하나입니다. 미국에서는 2022년에 41,000건 이상의 새로운 간암 사례와 30,000명 이상의 사망이 발생할 것으로 추정됩니다. 간암의 위험 요인에는 성별, 인종, 만성 바이러스성 간염(B형 또는 C형) 감염, 간경변, 알코올 사용 및 대사 증후군이 포함됩니다. 종종 진행된 단계에서 진단되는 간세포암종은 미국에서 5년 생존율이 약 20%입니다. KEYTRUDA는 신체의 면역 체계가 종양 세포를 탐지하고 싸우는 능력을 향상시키는 항-프로그램된 세포 사멸 수용체-1(PD-1) 치료제입니다. KEYTRUDA는 PD-1과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 차단하여 T 림프구를 활성화시키는 인간화 단일클론항체로, 이는 종양 세포와 건강한 세포 모두에 영향을 미칠 수 있습니다. Merck는 업계에서 가장 큰 면역항암 임상 연구 프로그램을 보유하고 있습니다. 현재 다양한 암종 및 치료 환경에서 KEYTRUDA를 연구하는 1,600개 이상의 임상시험이 진행 중입니다. KEYTRUDA 임상 프로그램은 암종 전반에 걸친 KEYTRUDA의 역할과 환자가 KEYTRUDA 치료로부터 이익을 얻을 가능성을 예측하는 요인을 이해하는 것을 목표로 하며, 여러 다른 바이오마커를 탐색하고 있습니다. 미국 내 KEYTRUDA® (pembrolizumab) 적응증 중 간세포암종 관련 내용은 다음과 같습니다. 간세포암종 KEYTRUDA는 sorafenib으로 이전에 치료받은 간세포암종(HCC) 환자의 치료에 사용됩니다.