FDA, germline brca 변이 HER2 음성 고위험 조기 유방암 환자 대상 림파자 올라파립 보조 치료 승인

FDA, 린파자(LYNPARZA®)의 고위험 조기 유방암 환자 대상 보조 치료 승인 미국 식품의약국(FDA)이 린파자(LYNPARZA®, 성분명 올라파립)를 특정 유전자 변이(gBRCAm)를 가진 고위험 조기 유방암 환자의 보조 치료제로 승인했습니다. 이번 승인은 항암 화학요법 치료를 받은 환자를 대상으로 하며, HER2 음성 유방암 환자에게 해당됩니다. 린파자는 gBRCAm, HER2 음성 고위험 조기 유방암 환자를 위한 FDA 승인 표적 보조 치료제 중 최초이자 유일한 약물입니다. 또한, 조기 유방암 분야에서 전체 생존율(OS) 개선 효과를 입증한 최초의 PARP 억제제이기도 합니다. 이번 승인은 3상 임상시험인 OlympiA 연구 결과를 기반으로 합니다. OlympiA 연구는 침습적 질병 무진행 생존율(IDFS)을 주요 평가 지표로 삼았으며, 이 데이터는 2021년 미국 임상종양학회 연례 회의에서 발표되고 뉴잉글랜드 의학 저널에 게재되었습니다. 또한, 최근 중간 분석에서 나온 전체 생존율(OS) 데이터도 이번 승인에 반영되었습니다. OlympiA 연구에서 린파자는 위약 대비 IDFS를 통계적으로 유의미하게 개선하는 효과를 보였습니다. 이는 침습성 유방암 재발, 이차 암 발생 또는 사망 위험을 42% 감소시키는 결과(HR=0.58 [95% CI, 0.46-0.74]; p<0.0001)로 나타났습니다. 최신 업데이트된 OlympiA 연구 결과에 따르면, 린파자는 위약 대비 사망 위험을 32% 감소시키는 것으로 나타났습니다(HR=0.68 [95% CI, 0.50-0.91]; p=0.0091). 이는 전체 생존율(OS) 측면에서도 통계적으로 유의미한 개선을 보여준 결과이며, 주요 이차 평가 지표였습니다. 이 전체 생존율 데이터는 2022년 3월 16일 유럽종양학회(ESMO) 가상 플레너리에서 발표될 예정입니다. 린파자의 안전성 및 내약성 프로파일은 이전 임상 시험에서 관찰된 결과와 일관되었습니다. OlympiA 연구에서 린파자 투여군에서 위약군 대비 10% 이상 발생한 가장 흔한 이상 반응은 메스꺼움(57% vs 23%), 피로(42% vs 28%), 빈혈(24% vs 3.9%), 구토(23% vs 8%), 두통(20% vs 17%), 설사(18% vs 14%), 백혈구 감소증(17% vs 6%), 호중구 감소증(16% vs 7%), 식욕 부진(13% vs 6%), 미각 이상(12% vs 4.8%), 현기증(11% vs 7%), 구내염(10% vs 4.5%) 등이었습니다. 가장 흔한 Grade 3 이상의 이상 반응은 빈혈(9%), 호중구 감소증(5%), 백혈구 감소증(3%), 피로(1.8%)였습니다. 이상 반응으로 인한 용량 중단은 린파자 투여 환자의 31%에서 발생했으며, 용량 감량은 23%에서 발생했습니다. 용량 중단을 유발한 가장 빈번한 이상 반응은 빈혈(11%), 호중구 감소증(6%), 메스꺼움(5%), 백혈구 감소증(3.5%), 피로(3%), 구토(2.9%)였습니다. 용량 감량을 유발한 가장 빈번한 이상 반응은 빈혈(8%), 메스꺼움(4.7%), 호중구 감소증(4.2%), 피로(3.3%), 백혈구 감소증(1.8%), 구토(1.5%)였습니다. 이상 반응으로 인한 투여 중단은 린파자 투여 환자의 10%에서 발생했으며, 가장 빈번한 이상 반응은 메스꺼움(2%), 빈혈(1.8%), 피로(1.3%)였습니다. 전 세계적으로 가장 많이 진단되는 암인 유방암은 2020년 약 230만 명의 환자가 진단되었습니다. 미국 유방암 환자의 약 91%는 질병의 초기 단계에서 진단되며, BRCA 유전자 변이는 전체 유방암 환자의 약 5-10%에서 발견됩니다. OlympiA 연구의 글로벌 책임자이자 런던 암 연구소 및 킹스 칼리지 런던의 종양학 교수인 앤드류 터트(Andrew Tutt) 교수는 "올라파립의 이번 승인은 특정 유전성 유방암 환자들에게 매우 좋은 소식입니다. 대부분의 유방암은 초기 단계에서 발견되며 많은 환자들이 좋은 예후를 보이지만, 진단 시 고위험 질환을 가진 환자들은 암 재발 위험이 높기 때문에 새로운 치료 옵션이 필요합니다. OlympiA 연구는 고위험 질환을 가진 여성에서 BRCA1/2 변이를 확인하는 것이 올라파립 치료의 추가적인 선택지를 열어주며, 이는 환자의 재발 위험을 줄이고 생존율을 개선한다는 것을 보여주었습니다."라고 말했습니다. 아스트라제네카 항암 사업부 부사장인 데이브 프레드릭슨(Dave Fredrickson)은 "이번 중요한 승인은 BRCA 유전자 변이를 가진 고위험 조기 유방암 환자들에게 오늘부터 보조 요법으로 새로운 표적 치료 옵션을 제공합니다. 린파자는 이러한 환자들의 질병 재발 위험을 감소시켰으며, 이제 새로운 데이터는 위약 대비 환자들의 생명을 유의미하게 연장시킨다는 것을 확인시켜 줍니다. 이러한 데이터는 진단 후 가능한 한 빨리 BRCA 유전자 검사를 시행하는 것이 린파자 치료 대상 환자를 식별하는 데 얼마나 중요한지를 강조합니다."라고 덧붙였습니다. 머크 연구소의 수석 부사장 겸 글로벌 임상 개발 책임자, 최고 의료 책임자인 로이 베인스(Roy Baynes)는 "종종 더 공격적인 질병으로 나타나는 gBRCAm, HER2 음성 고위험 조기 유방암 환자들에게 있어 이번 승인은 중요한 발전입니다. 위약 대비 보조 치료로서의 린파자는 이러한 환자들에게 암이 재발하지 않고 더 오래 살 수 있는 잠재력을 제공합니다. OlympiA 연구에 참여한 환자, 보호자, 의료 제공자들에게 감사드립니다."라고 전했습니다. 린파자는 미국, 유럽연합, 일본 및 기타 여러 국가에서 이전에 화학요법으로 치료받았고, 호르몬 수용체 양성인 경우 적절한 경우 호르몬 요법으로 치료받은 gBRCAm, HER2 음성 전이성 유방암 성인 환자의 치료제로 승인되었습니다. 유럽연합과 일본에서는 국소 진행성 유방암 환자도 이 적응증에 포함됩니다. OlympiA 연구는 gBRCAm, HER2 음성 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 표준 치료 및 화학요법 완료 후 린파자와 위약을 비교 평가한 3상, 이중 맹검, 평행군, 위약 대조, 국제 임상 시험입니다. 주요 평가 지표는 무작위 배정 시점부터 첫 국소/부위 재발 또는 새로운 암 발생 또는 모든 원인에 의한 사망까지의 기간으로 정의된 IDFS였습니다. 주요 유효성 평가 결과 중 하나는 전체 생존율(OS)이었습니다. OlympiA 연구는 Breast International Group이 Frontier Science & Technology Research Foundation, NRG Oncology, AstraZeneca 및 Merck와 협력하여 주도했습니다. 중요 안전 정보 금기 사항 린파자에 대한 금기 사항은 없습니다. 경고 및 주의 사항 골수이형성증후군/급성 골수성 백혈병(MDS/AML): 린파자 단독 요법에 노출된 환자의 약 1.5%에서 발생했으며, 대부분 치명적인 결과를 초래했습니다. MDS/AML이 발생한 환자의 치료 기간 중앙값은 2년(범위: 6개월 미만 ~ 10년 초과)이었습니다. 이 환자들 모두 백금 제제 및/또는 기타 DNA 손상 제제, 방사선 치료를 포함한 이전 화학요법을 받은 경험이 있었습니다. 이전 화학요법으로 인한 혈액학적 독성(≤Grade 1)에서 회복된 후에만 린파자 투여를 시작해야 합니다. 치료 중 혈액 수치에 임상적으로 유의미한 변화가 있는지 확인하기 위해 기저치에서 월별로 전체 혈구 수를 모니터링해야 합니다. 장기간 지속되는 혈액학적 독성의 경우, 린파자 투여를 중단하고 회복될 때까지 혈액 수치를 매주 모니터링해야 합니다. 4주 후에도 수치가 Grade 1 이하로 회복되지 않으면, 골수 검사 및 세포 유전학 검사를 위해 혈액 샘플을 채취하여 혈액학 전문가에게 의뢰해야 합니다. MDS/AML이 확인되면 린파자 투여를 중단해야 합니다. 폐렴: 린파자 단독 요법에 노출된 환자의 0.8%에서 발생했으며, 일부 사례는 치명적이었습니다. 환자가 호흡 곤란, 기침, 발열과 같은 새로운 또는 악화되는 호흡기 증상을 보이거나 방사선학적 이상이 발생하는 경우, 린파자 치료를 중단하고 즉각적인 조사를 시작해야 합니다. 폐렴이 확인되면 린파자 투여를 중단하고 환자를 적절하게 치료해야 합니다. 태아 독성: 작용 기전 및 동물 실험 결과에 따르면, 린파자는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 치료 시작 전에 가임기 여성에게 임신 테스트를 권장합니다. 여성 가임기 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고, 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임을 사용하도록 조언해야 합니다. 남성 가임기 여성 파트너가 있거나 임신 중인 남성 환자에게는 치료 중 및 린파자 마지막 용량 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임을 사용하도록 조언하고, 이 기간 동안 정자를 기증하지 않도록 해야 합니다. 정맥 혈전색전증: 폐색전증을 포함하여, 전이성 거세 저항성 전립선암 환자 중 린파자와 안드로겐 박탈 요법(ADT)을 병용한 환자의 7%에서 발생했으며, 엔잘루타미드 또는 아비라테론과 ADT를 병용한 환자의 3.1%에서 발생했습니다(PROfound 연구). 린파자와 ADT를 투여받은 환자에서 폐색전증 발생률은 6%였으며, 엔잘루타미드 또는 아비라테론과 ADT를 투여받은 환자는 0.8%였습니다. 환자에게 정맥 혈전증 및 폐색전증의 징후와 증상을 모니터링하고, 임상적으로 필요한 경우 장기간 항응고 요법을 포함하여 의학적으로 적절하게 치료해야 합니다. 이상 반응 - 1차 유지 요법 BRCAm 진행성 난소암 SOLO-1 연구에서 1차 유지 요법으로 린파자를 투여받은 환자에서 10% 이상 발생한 가장 흔한 이상 반응(Grade 1-4)은 다음과 같습니다: 메스꺼움(77%), 피로(67%), 복통(45%), 구토(40%), 빈혈(38%), 설사(37%), 변비(28%), 상기도 감염/독감/비인두염/기관지염(28%), 미각 이상(26%), 식욕 부진(20%), 현기증(20%), 호중구 감소증(17%), 소화 불량(17%)