MERCK, HIV-1 치료를 위한 주 1회 투여 investigational 병용 요법인 MK-8507 및 islatravir의 2상 임상시험 업데이트 제공

머크, HIV 치료제 병용 임상 2상 중단… 림프구 감소 부작용 우려 미국 제약사 머크(Merck, NYSE: MRK)가 개발 중인 HIV-1 치료 후보물질 병용 요법의 임상 시험을 중단했습니다. 이번 결정은 1회 주 1회 경구 투여 방식의 MK-8507과 islatravir(ISL) 병용 요법의 2상 임상 시험(IMAGINE-DR, MK-8591-013)에서 일부 참가자들에게서 총 림프구 및 CD4+ T 세포 수 감소가 관찰되었기 때문입니다. 외부 데이터 모니터링 위원회(eDMC)는 이러한 효과가 ISL+MK-8507 병용 요법과 관련이 있다고 판단했으며, 특히 MK-8507 고용량(200mg 및 400mg) 투여군에서 감소 폭이 가장 컸다고 밝혔습니다. 이에 따라 머크는 eDMC의 권고를 받아들여 해당 임상 시험의 투약을 중단하고 참가자들에 대한 모니터링을 지속할 예정입니다. 머크는 MK-8507 개발을 일시 중단했으며, ISL의 전반적인 프로파일에 대해서는 여전히 확신을 가지고 있으며 HIV 치료 및 노출 전 예방요법(PrEP) 등 다양한 분야에서 ISL 개발을 계속 이어갈 계획입니다. 다만, 이들 다른 프로그램에서는 ISL과 MK-8507을 병용하지 않습니다. 머크의 감염병 부문 글로벌 임상 개발 부사장인 Joan Butterton 박사는 "머크는 HIV 환자들의 미충족 의료 수요를 해결하고 HIV 팬데믹 종식을 위한 글로벌 노력에 기여하겠다는 약속을 확고히 하고 있으며, 여기에는 islatravir의 지속적인 개발이 포함됩니다"라며, "모든 임상 연구는 HIV와의 싸움에 도움이 되는 중요한 학습 기회를 제공하며, 환자와 연구자들의 기여에 감사드립니다"라고 말했습니다. 이번 MK-8591-013 연구 결과에 비추어 머크는 ISL의 모든 적응증 및 용량 요법에 대한 회사 주도 임상 시험에서 총 림프구 및 CD4+ T 세포 수 추이에 대한 검토를 진행했습니다. 그 결과, HIV-1 감염 위험이 낮은 참가자들을 대상으로 월 1회 ISL(60mg 및 120mg)을 PrEP로 평가하는 진행 중인 2상 임상 시험(MK-8591-016)에서도 용량 의존적인 림프구 수 감소가 관찰되었습니다. 그러나 이 HIV-1 미감염 참가자 집단에서는 평균 감소 폭이 정상 범위 내에 있었고, 감염 관련 임상 이상 반응(AE) 증가는 없었습니다. 또한, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 참가자를 대상으로 도라비린 100mg과 ISL 0.75mg을 매일 병용하는 3상 임상 시험(ILLUMINATE SWITCH A 및 ILLUMINATE SWITCH B, MK-8591A-017 및 MK-8591A-018)에서도 48주까지 CD4+ T 세포 수의 소폭, 치료 관련 평균 감소가 관찰되었습니다. 이들 시험에서 DOR/ISL 투여군과 비교군 간 감염 관련 이상 반응 발생률 증가는 없었습니다. 해당 임상 시험 연구자들에게는 이미 통보되었으며, 시험은 계속 진행 중입니다. ILLUMINATE SWITCH A 및 B의 전체 결과는 추후 의학 학회에서 발표될 예정입니다. 머크는 ISL을 다양한 용량 요법으로 평가하는 광범위한 HIV 임상 개발 프로그램을 보유하고 있으며, 이는 다른 항레트로바이러스제와의 병용 요법을 통한 HIV-1 치료 및 단독 요법을 통한 HIV-1 예방을 포함합니다. 머크는 최근 ILLUMINATE SWITCH A 및 ILLUMINATE SWITCH B 3상 임상 시험에서 긍정적인 탑라인 결과를 발표한 바 있습니다. 앞서 보고된 바와 같이, 48주차에 두 시험 모두 HIV-1 RNA 수치 ≥50 copies/mL인 참가자 비율에 대한 1차 유효성 평가 변수를 충족했으며, 이는 DOR/ISL과 다른 항레트로바이러스 요법(ILLUMINATE SWITCH A) 또는 DOR/ISL과 빅테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르(ILLUMINATE SWITCH B) 간 항바이러스 효능이 유사함을 입증했습니다. IMAGINE-DR 임상 시험은 바이러스학적으로 억제된(HIV-1 RNA <50 copies/mL) 성인 HIV-1 감염 환자를 대상으로 빅테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드(BIC/FTC/TAF)를 매일 복용하다가 MK-8591과 ISL 병용 요법으로 전환하는 것을 평가하기 위해 설계된 2상, 무작위 배정, 대조, 이중 눈가림, 용량 범위 연구였습니다. 이 연구는 총 161명의 참가자를 대상으로 등록이 완료되었으며 진행 중이었습니다. PIFELTRO™ (도라비린, 100mg)는 이전 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 환자의 HIV-1 감염 치료 또는 치료 실패 이력이 없고 도라비린에 대한 내성 관련 알려진 변이가 없는 안정적인 항레트로바이러스 요법으로 바이러스학적으로 억제된(HIV-1 RNA <50 copies/mL) 환자의 현재 항레트로바이러스 요법을 대체하기 위해 다른 항레트로바이러스(ARV) 제제와 병용하여 사용됩니다. DELSTRIGO™ (도라비린 100mg/라미부딘 300mg/테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300mg)는 이전 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 환자의 HIV-1 감염 치료를 위한 완전 요법으로 사용되거나, 치료 실패 이력이 없고 개별 성분에 대한 내성 관련 알려진 변이가 없는 안정적인 항레트로바이러스 요법으로 바이러스학적으로 억제된(HIV-1 RNA <50 copies/mL) 환자의 현재 항레트로바이러스 요법을 대체하기 위해 사용됩니다. DELSTRIGO는 치료 후 B형 간염(HBV) 감염의 급성 악화에 대한 박스 경고가 포함되어 있습니다. PIFELTRO 및 DELSTRIGO에 대한 안전성 정보 요약 경고: 치료 후 B형 간염(HBV)의 급성 악화 모든 HIV-1 환자는 항레트로바이러스 요법 시작 전에 HBV 감염 여부를 검사해야 합니다. HIV-1 및 HBV에 모두 감염된 환자 중 라미부딘 또는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF)를 함유한 제품(DELSTRIGO의 성분)을 중단한 경우 HBV의 심각한 급성 악화가 보고되었습니다. DELSTRIGO를 중단하는 HIV-1 및 HBV 동시 감염 환자는 DELSTRIGO 중단 후 최소 몇 달 동안 임상 및 실험실 추적 관찰을 받아야 합니다. 적절한 경우 항 HBV 요법 시작이 필요할 수 있습니다. PIFELTRO 및 DELSTRIGO는 시토크롬 P450(CYP)3A 효소의 강력한 유도제(항경련제 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인; 안드로겐 수용체 억제제 엔잘루타미드; 항결핵제 리팜핀 및 리파펜틴; 세포독성제 미토탄; 허브 제품인 세인트 존스 워트(Hypericum perforatum) 포함)와 병용 투여 시 금기입니다. 이러한 병용은 도라비린 혈장 농도를 현저히 감소시켜 DELSTRIGO 및 PIFELTRO의 효과를 감소시킬 수 있습니다. DELSTRIGO는 라미부딘에 대한 이전 과민 반응이 있었던 환자에게는 금기입니다. 신장 기능 장애, 급성 신부전 및 판코니 증후군 사례가 TDF 사용과 관련하여 보고되었습니다. DELSTRIGO는 신독성 약물(예: 고용량 또는 다수의 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs))과의 동시 또는 최근 사용을 피해야 합니다. 고용량 또는 다수의 NSAIDs를 시작한 후 급성 신부전 사례는 TDF에 안정적으로 보였던 신장 기능 장애 위험 요인이 있는 환자에서 보고되었습니다. DELSTRIGO 시작 전 또는 시작 시, 그리고 치료 중 모든 환자에서 혈청 크레아티닌, 추정 크레아티닌 청소율, 소변 포도당 및 소변 단백질을 평가해야 합니다. 만성 신장 질환 환자의 경우 혈청 인산염도 평가해야 합니다. 임상적으로 유의미한 신기능 저하 또는 판코니 증후군 징후가 나타나는 환자에서는 DELSTRIGO를 중단해야 합니다. 추정 크레아티닌 청소율이 50mL/min 미만으로 감소하면 DELSTRIGO를 중단해야 합니다. HIV-1 감염 성인 임상 시험에서 TDF는 골밀도(BMD)의 약간 더 큰 감소 및 골 대사 생화학적 지표의 증가와 관련이 있었습니다. 혈청 부갑상선 호르몬 수치 및 1,25 비타민 D 수치도 더 높았습니다. 근위 세뇨관 질환과 관련된 골연화증 사례가 TDF 사용과 관련하여 보고되었습니다. 면역 재구성 증후군이 발생할 수 있으며, 여기에는 다양한 발병 시기를 가진 자가면역 질환의 발생이 포함되며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있습니다. DELSTRIGO는 완전 요법이므로 HIV-1 감염 치료를 위한 다른 항레트로바이러스 약물과의 병용은 권장되지 않습니다. PIFELTRO와 에파비렌즈, 에트라비린 또는 네비라핀과의 병용은 권장되지 않습니다. DELSTRIGO를 리파부틴과 병용하는 경우, DELSTRIGO 1정(매일 1회)을 복용한 후 약 12시간 후에 PIFELTRO 1정을 복용합니다. PIFELTRO를 리파부틴과 병용하는 경우, PIFELTRO 용량을 하루 두 번(약 12시간 간격)으로 늘립니다. 잠재적인 약물 상호작용에 대한 자세한 내용은 치료 전후 전체 처방 정보를 참조하십시오. DELSTRIGO는 고정 용량 복합 정제이며 라미부딘 및 TDF 용량을 조절할 수 없으므로, 추정 크레아티닌 청소율이 50mL/min 미만인 환자에게는 DELSTRIGO를 권장하지 않습니다. DELSTRIGO의 가장 흔한 이상 반응(발생률 ≥5%, 모든 강도)은 현기증(7%), 메스꺼움(5%), 비정상적인 꿈(5%)이었습니다. PIFELTRO의 가장 흔한 이상 반응(발생률 ≥5%, 모든 강도)은 메스꺼움(7%), 현기증(7%), 두통(6%), 피로(6%), 설사(6%), 복통(5%), 비정상적인 꿈(5%)이었습니다. DRIVE-FORWARD 연구의 96주차에 PIFELTRO군 성인 대상자의 2%, DRV+r군 대상자의 3%가 연구 약물 중단으로 이어진 이상 반응을 경험했습니다. DRIVE-AHEAD 연구의 96주차에 DELSTRIGO군 성인 대상자의 3%, EFV/FTC/TDF군 대상자의 7%가