FDA, Merck의 저산소증 유발 인자 2 알파(HIF-2α) 억제제 Welireg(belzutifan)을 특정 유형의 폰 히펠 린다우 질환 환자 치료제로 승인

FDA, 머크(Merck)의 HIF-2α 억제제 WELIREG™ (belzutifan) 희귀암 치료제로 승인 미국 식품의약국(FDA)이 머크(Merck)의 경구용 저산소증 유발 인자-2 알파(HIF-2α) 억제제인 WELIREG™ (belzutifan)을 폰 히펠 린다우(VHL) 질환과 관련된 특정 유형의 종양을 앓는 성인 환자 치료제로 승인했습니다. 이번 승인은 즉각적인 수술이 필요하지 않은 신장암(RCC), 중추신경계 혈관모세포종(CNS hemangioblastomas), 췌장 신경내분비종양(pNET)을 앓고 있는 VHL 질환 성인 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공하게 되었습니다. WELIREG의 권장 용량은 120mg이며, 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 하루 한 번 복용합니다. 이번 승인은 VHL 관련 신장암 환자를 대상으로 진행된 004 임상시험(N=61) 결과를 기반으로 하며, 주요 유효성 평가 지표는 전체 반응률(ORR)이었습니다. WELIREG는 미국에서 승인된 최초의 HIF-2α 억제제 치료제입니다. HIF-2α를 억제함으로써 세포 증식, 혈관 신생 및 종양 성장에 관여하는 HIF-2α 표적 유전자의 전사 및 발현을 감소시킵니다. WELIREG 라벨에는 임신 중 노출 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다는 경고 문구가 포함되어 있습니다. 치료 시작 전 임신 여부를 확인해야 하며, 환자에게 이러한 위험과 효과적인 비호르몬성 피임의 필요성을 알려야 합니다. WELIREG는 일부 호르몬 피임제의 효과를 감소시킬 수 있습니다. 또한, WELIREG는 수혈이 필요할 수 있는 심각한 빈혈을 유발할 수 있으므로, 치료 시작 전 및 주기적으로 빈혈을 모니터링해야 합니다. 심각한 저산소증을 유발하여 치료 중단, 보충 산소 공급 또는 입원이 필요할 수 있으므로, 치료 시작 전 및 주기적으로 산소 포화도를 모니터링해야 합니다. 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터의 Eric Jonasch 교수는 "VHL 질환은 희귀하고 심각한 질환으로, 지금까지 특정 유형의 VHL 관련 종양을 앓는 환자를 치료할 수 있는 전신 치료제가 승인된 바 없었습니다"라며, "세 가지 다른 유형의 VHL 관련 종양에서 전체 반응률을 보여준 데이터를 기반으로 한 WELIREG의 승인은 이 질환으로 고통받는 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공함으로써 중요한 미충족 의료 수요를 해결했습니다"라고 말했습니다. 머크 연구소의 Scot Ebbinghaus 부사장은 "WELIREG는 특정 유형의 VHL 관련 종양 환자에게 승인된 최초이자 유일한 전신 치료제로, 이 희귀 질환으로 고통받는 환자들에게 중요한 새로운 치료 옵션을 대표합니다"라며, "오늘 WELIREG의 승인은 중요한 이정표이며, 더 많은 환자들에게 혁신적인 새로운 치료 옵션을 제공하려는 머크의 노력을 증명합니다"라고 덧붙였습니다. 국립암센터(NCI)의 Ramaprasad Srinivasan 박사는 "수술이 아닌 치료 옵션의 승인은 특정 유형의 VHL 관련 종양 환자들에게 의미가 있습니다"라며, "004 임상시험에서 VHL 관련 신장암 환자의 거의 절반, 그리고 VHL 관련 중추신경계 혈관모세포종 또는 췌장 신경내분비종양 환자의 대다수가 WELIREG 치료 후 종양 크기가 감소하는 것을 경험했습니다. FDA의 WELIREG 승인은 특정 유형의 VHL 관련 종양 환자의 현재 치료 패러다임을 개선할 잠재력을 가진 전신 치료제를 도입함으로써 중요한 진전을 이루었습니다"라고 전했습니다. 머크는 예상되는 미국 수요를 충족하기 위한 지속 가능한 공급을 위해 WELIREG 생산을 최적화하고 있으며, 상업적 공급은 9월 초부터 가능할 것으로 예상됩니다. 승인 근거 데이터 이번 승인은 VHL 유전성 변이가 진단되고 최소 하나의 측정 가능한 고형 종양(신장에 국한된)을 가진 VHL 관련 신장암 환자 61명을 대상으로 한 개방형 임상시험인 004 시험(ClinicalTrials.gov, NCT03401788)의 데이터를 기반으로 합니다. 이 환자들은 중추신경계 혈관모세포종 및 췌장 신경내분비종양을 포함한 다른 VHL 관련 종양도 가지고 있었습니다. 중추신경계 혈관모세포종 및 췌장 신경내분비종양은 각각 뇌/척수 또는 췌장에서 측정 가능한 고형 종양이 존재하고 독립적 검토 위원회(IRC)에 의해 확인된 경우로 진단되었습니다. 이 시험에서는 전이성 질환 환자는 제외되었습니다. 환자들은 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 하루 120mg의 WELIREG를 복용했습니다. 004 임상시험에서 WELIREG에 대한 평균 노출 기간은 68주(범위, 8.4~104.7주)였습니다. 연구 대상자 특성은 다음과 같습니다: 평균 연령 41세(범위, 19~66세), 65세 이상 3.3%; 남성 53%; 백인 90%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 3.3%, 아시아인 1.6%, 하와이 원주민 또는 기타 태평양 섬 주민 1.6%; 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 능력(PS) 0인 환자 82%, PS 1인 환자 16%, PS 2인 환자 1.6%; VHL 유형 I 질환 환자 84%였습니다. 중앙 IRC에 따른 신장암 표적 병변의 평균 직경은 2.2cm(범위, 1~6.1cm)였습니다. VHL 관련 신장암 종양의 초기 영상 진단부터 WELIREG 치료 시작까지의 평균 기간은 17.9개월(범위, 2.8~96.7개월)이었습니다. 환자의 77%는 신장암에 대한 이전 수술 이력이 있었습니다. VHL 관련 신장암 치료에 대한 주요 유효성 평가 지표는 IRC에 의해 평가된 RECIST v1.1을 사용한 영상 평가로 측정된 전체 반응률(ORR)이었습니다. 추가 유효성 평가 지표에는 반응 기간(DoR) 및 반응까지의 시간(TTR)이 포함되었습니다. VHL 관련 신장암 환자(n=61)에서 WELIREG는 49%(95% CI, 36-62)의 ORR을 보였으며, 모든 반응은 부분 반응이었습니다. 평균 DoR은 아직 도달하지 않았으며(범위, 2.8+~22.3+개월), 반응자 중 56%(n=17/30)는 최소 12개월 후에도 반응을 유지했습니다. 평균 TTR은 8개월(범위, 2.7~19개월)이었습니다. VHL 관련 중추신경계 혈관모세포종 환자(n=24)에서 WELIREG는 63%(95% CI, 41-81)의 ORR을 보였으며, 완전 반응률 4%(n=1), 부분 반응률 58%(n=14)였습니다. 평균 DoR은 아직 도달하지 않았으며(범위, 3.7+~22.3+개월), 반응자 중 73%(n=11/15)는 최소 12개월 후에도 반응을 유지했습니다. 평균 TTR은 3개월(범위, 3~11개월)이었습니다. VHL 관련 췌장 신경내분비종양 환자(n=12)에서 WELIREG는 83%(95% CI, 52-98)의 ORR을 보였으며, 완전 반응률 17%(n=2), 부분 반응률 67%(n=8)였습니다. 평균 DoR은 아직 도달하지 않았으며(범위, 10.8+~19.4+개월), 반응자 중 50%(n=5/10)는 최소 12개월 후에도 반응을 유지했습니다. 평균 TTR은 8개월(범위, 3~11개월)이었습니다. WELIREG를 투여받은 환자의 15%에서 빈혈, 저산소증, 아나필락시스 반응, 망막 박리 및 중심 망막 정맥 폐쇄(각 1건)를 포함한 심각한 이상 반응이 발생했습니다. 이상 반응으로 인한 WELIREG의 영구 중단은 환자의 3.3%에서 발생했습니다. WELIREG의 영구 중단을 초래한 이상 반응은 현기증 및 오피오이드 과다 복용(각 1.6%)이었습니다. 이상 반응으로 인한 WELIREG 용량 중단은 환자의 39%에서 발생했습니다. 2% 이상의 환자에서 용량 중단을 필요로 한 이상 반응은 피로, 헤모글로빈 감소, 빈혈, 메스꺼움, 복통, 두통 및 인플루엔자 유사 질환이었습니다. 이상 반응으로 인한 WELIREG 용량 감소는 환자의 13%에서 발생했습니다. 용량 감소를 필요로 한 가장 흔한 이상 반응은 피로(7%)였습니다. 가장 흔하게 보고된 이상 반응(≥25%), 실험실 검사 이상을 포함하여 WELIREG 치료 환자에서 발생한 것은 헤모글로빈 감소(93%), 빈혈(90%), 피로(64%), 크레아티닌 증가(64%), 두통(39%), 현기증(38%), 혈당 증가(34%) 및 메스꺼움(31%)이었습니다. 폰 히펠 린다우(VHL) 증후군의 발병률은 약 36,000명당 1명으로 추정됩니다. 이는 미국에서 약 10,000명으로 추정되는 희귀 유전 질환입니다. VHL 질환 환자는 양성 혈관 종양 및 신장암을 포함한 일부 악성 종양의 위험이 있습니다. WELIREG™ (belzutifan) 미국 적응증 WELIREG (belzutifan)은 즉각적인 수술이 필요하지 않은 신장암(RCC), 중추신경계 혈관모세포종(CNS hemangioblastomas) 또는 췌장 신경내분비종양(pNET)을 앓고 있는 폰 히펠 린다우(VHL) 질환 성인 환자 치료에 적응증이 있습니다. 선택적 안전성 정보 경고: 태아 독성 임신 중 WELIREG 노출은 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. WELIREG 치료 시작 전 임신 여부를 확인해야 합니다. WELIREG는 일부 호르몬 피임제의 효과를 감소시킬 수 있으므로, 환자에게 이러한 위험과 효과적인 비호르몬성 피임의 필요성을 알려야 합니다. 빈혈 WELIREG는 수혈이 필요할 수 있는 심각한 빈혈을 유발할 수 있습니다. 004 임상시험에서 90%의 환자에게 빈혈이 발생했으며, 7%는 3등급 빈혈이었습니다.