FDA, Merck의 KEYTRUDA pembrolizumab와 trastuzumab 및 화학요법 병용 요법을 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 식도암의 1차 치료제로 승인

머크(Merck)의 면역항암제 KEYTRUDA®, 위암 및 위식도접합부 선암종 1차 치료제로 FDA 승인 획득 머크(Merck, NYSE: MRK)는 미국 식품의약국(FDA)이 자사의 PD-1 억제제 KEYTRUDA®(pembrolizumab)를 트라스투주맙(trastuzumab) 및 플루오로피리미딘(fluoropyrimidine)과 백금 기반 화학요법과 병용하여 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성 위암 또는 위식도접합부(GEJ) 선암종 환자의 1차 치료제로 승인했다고 5월 5일(현지시간) 발표했습니다. 이번 승인은 종양 반응률 및 반응 지속 기간에 기반한 가속 승인으로, 향후 확증 임상시험에서 임상적 이익에 대한 검증 및 설명이 지속적인 승인 조건이 될 수 있습니다. 승인의 근거가 된 임상 3상 KEYNOTE-811 시험 결과, KEYTRUDA®를 트라스투주맙 및 화학요법과 병용한 환자군에서 통계적으로 유의미한 객관적 반응률(ORR) 74%(95% CI, 66-82)을 보였습니다. 이는 트라스투주맙과 화학요법만 투여받은 환자군(52%, 95% CI, 43-61) 대비 유의미하게 높은 수치입니다(p<0.0001). KEYTRUDA® 병용 요법군에서 완전 반응률은 11%, 부분 반응률은 63%를 기록했습니다. 대조군에서는 완전 반응률 3.1%, 부분 반응률 49%였습니다. 머크의 수석 부사장 겸 글로벌 임상 개발 책임자, 머크 연구소 최고 의료 책임자인 Roy Baynes 박사는 "오늘 승인은 항-PD-1 치료제가 항-HER2 치료제 및 화학요법과 병용하여 이러한 환자들의 1차 치료제로 승인받은 첫 사례라는 점에서 중요한 이정표"라며, "KEYTRUDA® 개발 초기부터 우리는 더 많은 암 환자를 돕기 위해 새로운 병용 요법을 신중하게 추구해왔습니다. 표준 치료 대비 의미 있는 ORR 개선을 보여준 KEYTRUDA®의 새로운 1차 치료 병용 요법을 HER2 양성 위암 및 GEJ 암 환자들에게 제공하게 되어 기쁘다"고 밝혔습니다. 이번 승인 신청은 FDA의 실시간 항암 치료 검토(RTOR) 시범 프로그램을 통해 검토되었습니다. 승인 근거 데이터 이번 승인은 HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 위암 또는 GEJ 선암종 환자 692명을 대상으로 진행된 다기관, 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 3상 KEYNOTE-811 시험(ClinicalTrials.gov, NCT03615326)의 데이터를 기반으로 합니다. 이 시험은 PD-L1 발현(Combined Positive Score [CPS] ≥1 또는 CPS <1), 화학요법 병용 요법(5-플루오로우라실 [5-FU] + 시스플라틴 [FP 요법] 또는 캡시타빈 + 옥살리플라틴 [CAPOX 요법]), 및 지역(유럽/이스라엘/북미/호주, 아시아 또는 기타 지역)으로 무작위 배정되었습니다. 환자들은 다음 두 가지 치료군 중 하나로 1:1 무작위 배정되었습니다. 1. KEYTRUDA® 200mg, 트라스투주맙 8mg/kg(첫 투여) 및 이후 6mg/kg(이후 주기), 이후 시스플라틴 80mg/m²(최대 6주기) 및 5-FU 800mg/m²/일(5일간) 또는 옥살리플라틴 130mg/m²(최대 6-8주기) 및 캡시타빈 1,000mg/m² BID(14일간) 병용 화학요법. KEYTRUDA®는 각 주기 1일차에 트라스투주맙 및 화학요법 전에 투여되었습니다. 2. 위약, 트라스투주맙, 이후 상기 용량의 FP 요법 또는 CAPOX 요법. 경구용 캡시타빈을 제외한 모든 연구 약물은 3주 주기마다 정맥 주입으로 투여되었습니다. KEYTRUDA® 치료는 독립적인 중앙 검토(BICR)에 의해 RECIST v1.1 기준으로 질병 진행이 확인되거나, 허용 불가능한 독성이 발생하거나, 최대 24개월까지 지속되었습니다. 중간 효능 분석에서 주요 평가 지표는 BICR에 의한 ORR 및 반응 지속 기간(DOR)이었습니다. 중간 분석 시점, 무작위 배정된 첫 264명의 환자를 대상으로 ORR과 DOR을 평가했습니다. 이 264명의 환자 특성은 다음과 같습니다. 중앙 연령 62세(범위, 19-84세), 65세 이상 41%, 남성 82%, 백인 63%, 아시아인 31%, 흑인 0.8%. ECOG 수행 능력 상태(PS) 0인 환자 47%, PS 1인 환자 53%였습니다. 97%의 환자가 전이성 질환(4기)이었고, 3%는 국소 진행성 절제 불가능 질환이었습니다. 87%의 환자는 PD-L1 발현 CPS ≥1인 종양을 가지고 있었습니다. 91%(n=240)는 미세부수체 불안정성 고(MSI-H) 종양이 아니었고, 1%(n=2)는 MSI-H 종양이었으며, 8%(n=22)는 상태를 알 수 없었습니다. 환자의 87%가 CAPOX 요법을 받았습니다. KEYTRUDA® 병용 요법군은 위약 병용 요법군 대비 통계적으로 유의미한 ORR 개선을 보였습니다. 효능 결과는 다음과 같습니다. | 평가 지표 | KEYTRUDA® + 트라스투주맙 + 플루오로피리미딘 및 백금 화학요법 (n=133) | 위약 + 트라스투주맙 + 플루오로피리미딘 및 백금 화학요법 (n=131) | |---|---|---| | ORR* (95% CI) | 74% (66, 82) | 52% (43, 61) | | 완전 반응률 | 11% | 3.1% | | 부분 반응률 | 63% | 49% | | p-value† | <0.0001 | | | DOR (n=99 / n=68) | | | | 중앙값 (범위, 개월) | 10.6 (1.1+, 16.5+) | 9.5 (1.4+, 15.4+) | | 6개월 이상 지속률 (%) | 65% | 53% | * 반응: 완전 반응 또는 부분 반응으로 확인된 최상의 객관적 반응 † p-value는 Miettinen and Nurminen 방법을 기반으로 하며, 유의수준 0.002 경계값과 비교되었습니다. 안전성 분석에는 3주마다 KEYTRUDA® 200mg, 트라스투주맙 및 CAPOX(n=189) 또는 FP(n=28)를 투여받은 HER2 양성 위암 환자 217명과, 3주마다 위약, 트라스투주맙 및 CAPOX(n=187) 또는 FP(n=29)를 투여받은 환자 216명이 포함되었습니다. KEYTRUDA®의 중앙값 노출 기간은 5.8개월(범위, 1일 ~ 17.7개월)이었습니다. 양쪽 군에서 6%의 환자가 이상 반응으로 인해 KEYTRUDA® 및 위약 투여를 영구 중단했습니다. KEYTRUDA® 영구 중단의 가장 흔한 원인이 된 이상 반응은 폐렴(1.4%)이었습니다. KEYTRUDA® 투여 중단을 유발한 이상 반응은 58%의 환자에게서 발생했으며, 가장 흔한 이상 반응 또는 실험실 검사 이상(≥2%)은 호중구 감소증(18%), 혈소판 감소증(12%), 설사(6%), 빈혈(3.7%), 저칼륨혈증(3.7%), 피로/무력증(3.2%), 식욕 부진(3.2%), AST 증가(2.8%), 빌리루빈 증가(2.8%), 폐렴(2.8%), ALT 증가(2.3%), 구토(2.3%)였습니다. KEYTRUDA® 투여군과 위약군 간에 설사(53% vs 44%) 및 메스꺼움(49% vs 44%) 발생률에서 5% 이상의 차이가 있었습니다. 두 군 간에 3-4등급 독성 발생률에는 임상적으로 유의미한 차이가 없었습니다. ALT 증가(34% vs 29%) 및 크레아티닌 증가(20% vs 10%) 발생률에서 KEYTRUDA® 투여군과 위약군 간에 5% 이상의 차이가 있었습니다. 두 군 간에 3-4등급 독성 발생률에는 임상적으로 유의미한 차이가 없었습니다. KEYTRUDA®는 신체의 면역 체계가 종양 세포를 감지하고 싸우는 능력을 증가시키는 방식으로 작용하는 PD-1 억제제입니다. KEYTRUDA®는 PD-1과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 차단하여 T 림프구를 활성화시키는 단일클론항체로, 이는 종양 세포와 건강한 세포 모두에 영향을 미칠 수 있습니다. 머크는 업계에서 가장 큰 면역항암 임상 연구 프로그램을 보유하고 있습니다. 현재 다양한 종류의 암과 치료 환경에서 KEYTRUDA®를 연구하는 1,400건 이상의 임상시험이 진행 중입니다. KEYTRUDA® 임상 프로그램은 암 전반에 걸친 KEYTRUDA®의 역할과 환자가 KEYTRUDA® 치료로부터 이익을 얻을 가능성을 예측하는 요인들을 이해하는 것을 목표로 하며, 여러 가지 다른 바이오마커를 탐색하고 있습니다.