FDA, Merck의 KEYTRUDA 펨브롤리주맙을 화학요법과 병용하여 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 삼중 음성 유방암 환자에게 승인

FDA, Merck의 KEYTRUDA®(pembrolizumab) 삼중 음성 유방암 치료에 병용 요법 승인 [미국 뉴저지주 케닐워스] 머크(Merck & Co., Inc., NYSE: MRK, 미국 및 캐나다 외 MSD로 알려짐)는 미국 식품의약국(FDA)이 PD-L1 발현(CPS ≥10) 삼중 음성 유방암(TNBC) 환자의 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 질환 치료를 위해 화학요법과 병용한 KEYTRUDA®(pembrolizumab)를 승인했다고 11월 13일 발표했습니다. 이번 승인은 3상 KEYNOTE-355 임상시험 결과를 기반으로 합니다. 해당 시험에서 PD-L1 발현(CPS ≥10) 종양을 가진 환자들을 대상으로 KEYTRUDA와 화학요법(파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 제형 또는 젬시타빈 및 카보플라틴) 병용 요법은 단독 화학요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 35% 유의하게 감소시켰습니다. (HR=0.65 [95% CI, 0.49, 0.86]; p=0.0012) KEYTRUDA 병용 요법군에서는 62%(n=136/220)의 환자에게서 질병 진행 또는 사망이 관찰된 반면, 동일한 화학요법 단독 요법군에서는 77%(n=79/103)의 환자에게서 관찰되었습니다. 임상시험에서 환자의 38%는 PD-L1 발현율(CPS ≥10)을 보이는 종양을 가지고 있었습니다. 이번 적응증은 무진행 생존기간(PFS)을 기반으로 가속 승인되었으며, 임상적 이점에 대한 검증 및 설명이 후속 임상시험에서 확인될 경우 지속적인 승인이 이루어질 수 있습니다. 캘리포니아 대학교 샌프란시스코(UCSF) 헬렌 딜러 종합암센터의 유방 종양학 및 임상시험 교육 책임자인 Hope Rugo 박사는 "약 15-20%의 유방암 환자가 치료가 어렵고 공격적인 삼중 음성 유방암 진단을 받는다"며, "특히 KEYNOTE-355 임상시험에서 KEYTRUDA는 파클리탁셀, nab-paclitaxel 또는 젬시타빈 및 카보플라틴의 세 가지 다른 화학요법과 병용되었으며, 이번 승인을 통해 적합한 환자들에게 중요한 새로운 치료 옵션이 제공될 것"이라고 말했습니다. KEYTRUDA는 폐렴, 대장염, 간염, 내분비병증, 신장염, 심각한 피부 반응, 고형 장기 이식 거부 반응 및 동종 조혈모세포 이식 합병증을 포함한 면역 매개 이상 반응을 유발할 수 있으며, 이는 심각하거나 치명적일 수 있습니다. 이상 반응의 심각도에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하거나 연기하고, 적절한 경우 코르티코스테로이드를 투여해야 합니다. 또한 KEYTRUDA는 심각하거나 생명을 위협하는 주입 관련 반응을 유발할 수 있습니다. 작용 기전에 따라 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 머크 연구소의 글로벌 임상 개발 부문 수석 부사장 겸 최고 의학 책임자인 Roy Baynes 박사는 "오늘의 승인은 KEYTRUDA가 유방암 분야에서 처음으로 승인받았다는 점에서 중요한 이정표"라며, "이번 승인을 뒷받침하는 연구에서 KEYTRUDA와 파클리탁셀, nab-paclitaxel 또는 젬시타빈 및 카보플라틴의 병용 요법은 PD-L1 발현율(CPS 10 이상)을 보이는 진행성 삼중 음성 유방암 환자의 무진행 생존기간을 동일한 화학요법 단독 요법 대비 유의하게 개선시켰다"고 덧붙였습니다. 승인 근거 데이터 이번 가속 승인은 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC 환자 847명을 대상으로 진행된 다기관, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 임상시험인 KEYNOTE-355(ClinicalTrials.gov, NCT02819518)의 데이터를 기반으로 합니다. 이 환자들은 이전 전이성 설정에서 화학요법 치료를 받지 않았으며, KEYTRUDA(3주마다 1일차에 200mg) 또는 위약(3주마다 1일차)과 다음 중 하나의 화학요법을 병용하도록 2:1로 무작위 배정되었습니다. 모든 약물은 정맥 주입으로 투여되었습니다. * 파클리탁셀 (28일 주기 1, 8, 15일차에 90 mg/m²) * nab-paclitaxel (28일 주기 1, 8, 15일차에 100 mg/m²) * 젬시타빈/카보플라틴 (21일 주기 1, 8일차에 각각 1,000 mg/m² 및 AUC 2 mg/mL/min) 무작위 배정은 화학요법 치료(파클리탁셀 또는 nab-paclitaxel 대 젬시타빈 및 카보플라틴), 종양 PD-L1 발현(CPS ≥1 대 CPS <1, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트 사용), 그리고 보조 요법 설정에서 동일한 계열의 화학요법을 받은 이력(예/아니오)에 따라 계층화되었습니다. 종양 상태 평가는 8, 16, 24주차에 수행되었으며, 첫 해에는 9주마다, 이후에는 12주마다 평가되었습니다. 주요 유효성 평가 변수는 무진행 생존기간(PFS)으로, CPS ≥10인 환자 하위 그룹에서 RECIST v1.1에 따라 수정된 기준에 따라 눈가림 독립 중앙 검토(BICR)를 통해 평가되었습니다. 추가 유효성 평가 변수로는 전체 생존기간(OS), 객관적 반응률(ORR) 및 반응 기간(DOR)이 BICR을 통해 평가되었습니다. 연구 대상 환자군 특성은 다음과 같습니다. 중앙 연령 53세(범위 22-85세), 65세 이상 21%; 여성 100%; 백인 68%, 아시아인 21%, 흑인 4%; ECOG 수행 능력 상태(PS) 0 60%, 1 40%; 폐경 후 환자 68%였습니다. 환자의 75%는 종양 PD-L1 발현율(CPS ≥1)을 보였으며, 38%는 CPS ≥10을 보였습니다. KEYNOTE-355 연구에서 PD-L1 양성(CPS ≥10) 환자(n=323)를 대상으로 KEYTRUDA와 파클리탁셀, nab-paclitaxel 또는 젬시타빈/카보플라틴 병용 요법과 동일한 화학요법 단독 요법을 비교한 결과, KEYTRUDA 병용 요법군(n=220)은 질병 진행 또는 사망 위험을 35% 감소시켰습니다(HR=0.65 [95% CI, 0.49, 0.86]; p=0.0012). 중앙 무진행 생존기간은 9.7개월(95% CI, 7.6, 11.3)로, 동일한 화학요법 단독 요법군(n=103)의 5.6개월(95% CI, 5.3, 7.5)보다 길었습니다. PFS에 대한 사건 발생률은 KEYTRUDA 병용 요법군에서 62%(n=136)였으나, 동일한 화학요법 단독 요법군에서는 77%(n=79)였습니다. KEYTRUDA 병용 요법을 받은 환자들의 객관적 반응률(ORR)은 53%(95% CI, 46, 60)였으며, 완전 반응률은 17%, 부분 반응률은 36%였습니다. 동일한 화학요법 단독 요법을 받은 환자들의 ORR은 40%(95% CI, 30, 50)였으며, 완전 반응률은 13%, 부분 반응률은 27%였습니다. 중앙 반응 기간(DOR)은 KEYTRUDA 병용 요법군에서 19.3개월(95% CI, 9.9, 29.8)로, 동일한 화학요법 단독 요법군에서의 7.3개월(95% CI, 5.3, 15.8)보다 길었습니다. 연구 기간 동안 KEYTRUDA의 중앙 노출 기간은 5.7개월(범위, 1일-33.0개월)이었습니다. KEYTRUDA와 화학요법 병용 요법을 받은 환자 중 2.5%(n=596)에서 치명적인 이상 반응이 발생했으며, 여기에는 심폐 정지(0.7%) 및 패혈성 쇼크(0.3%)가 포함되었습니다. KEYTRUDA 병용 요법을 받은 환자의 30%에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다. 2% 이상 환자에서 관찰된 심각한 이상 반응으로는 폐렴(2.9%), 빈혈(2.2%), 혈소판 감소증(2%)이 있었습니다. 이상 반응으로 인해 KEYTRUDA 투여가 중단된 환자는 11%였습니다. KEYTRUDA의 영구 중단을 초래한 가장 흔한 이상 반응(1% 이상)은 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가(2.2%), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가(1.5%), 폐렴(1.2%)이었습니다. KEYTRUDA 투여 중단을 유발한 이상 반응은 50%의 환자에게서 발생했습니다. KEYTRUDA 투여 중단을 유발한 가장 흔한 이상 반응(2% 이상)은 호중구 감소증(22%), 혈소판 감소증(14%), 빈혈(7%), ALT 증가(6%), 백혈구 감소증(5%), 백혈구 수 감소(3.9%), 설사(2%)였습니다. KEYTRUDA와 파클리탁셀, nab-paclitaxel 또는 젬시타빈/카보플라틴 병용 요법에서 가장 흔한 이상 반응(모든 등급 20% 이상)은 피로(48%), 메스꺼움(44%), 탈모(34%), 설사 및 변비(각 28%), 구토 및 발진(각 26%), 기침(23%), 식욕 부진(21%), 두통(20%)이었습니다. 삼중 음성 유방암은 진단 후 첫 5년 이내에 높은 재발률을 보이는 공격적인 유형의 유방암입니다. 일부 유방암은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 과발현에 대해 양성 반응을 보일 수 있지만, TNBC는 이 세 가지 모두에 대해 음성 반응을 보입니다. 유방암 환자의 약 15-20%가 TNBC 진단을 받습니다. KEYTRUDA는 신체의 면역 체계가 종양 세포를 탐지하고 싸우는 능력을 증가시키는 항 PD-1 치료제입니다. KEYTRUDA는 PD-1과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 차단하여 T 림프구를 활성화시키는 인간화 단일클론항체로, 이는 종양 세포와 건강한 세포 모두에 영향을 미칠 수 있습니다. 머크는 업계 최대 규모의 면역항암 임상 연구 프로그램을 보유하고 있습니다. 현재 다양한 암종 및 치료 환경에서 KEYTRUDA를 연구하는 1,300건 이상의 임상시험이 진행 중입니다. KEYTRUDA 임상 프로그램은 암종 전반에 걸친 KEYTRUDA의 역할과 환자가 KEYTRUDA 치료로부터 이익을 얻을 가능성을 예측하는 요인들을 이해하는 것을 목표로 하며, 여러 다른 바이오마커를 탐색하고 있습니다.