FDA, 재발성 또는 불응성 고전적 호지킨 림프종 성인 환자에 대한 Merck의 KEYTRUDA(pembrolizumab) 적응증 확대 승인

머크(Merck, NYSE:MRK)의 면역항암제 KEYTRUDA® (pembrolizumab)가 성인 재발성 또는 불응성 고전적 호지킨 림프종(cHL) 치료에 대한 적응증을 확대 승인받았습니다. 미국 식품의약국(FDA)은 KEYTRUDA가 1차 치료 후 재발 또는 불응성인 성인 cHL 환자에게 최초로 승인된 PD-1 치료제라고 밝혔습니다. 또한, 2차례 이상 치료 후 재발하거나 불응성인 소아 cHL 환자에게도 KEYTRUDA 사용이 승인되었습니다. 이번 확대 승인은 3상 KEYNOTE-204 임상시험 결과를 기반으로 합니다. 해당 시험에서 KEYTRUDA는 기존 치료제인 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin, BV) 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 35% 감소시키는 것으로 나타났습니다(HR=0.65 [95% CI, 0.48-0.88; p<0.0027]). 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 KEYTRUDA 투여군에서 13.2개월(95% CI, 10.9-19.4)을 기록한 반면, BV 투여군에서는 8.3개월(95% CI, 5.7-8.8)에 그쳤습니다. 머크 연구소 임상 연구 부사장인 Dr. Vicki Goodman은 "미국에서만 연간 약 8,500명의 환자가 cHL 진단을 받으며, 이 중 상당수는 40세 이하입니다. 이제 1차 치료 후 진행되는 cHL 환자들에게 KEYTRUDA라는 새로운 선택지가 생겼으며, 이는 브렌툭시맙 베도틴 대비 임상적으로 의미 있는 무진행 생존기간 개선을 입증했습니다. 머크는 암 환자의 치료 결과를 개선하기 위해 최선을 다하고 있으며, 이번 FDA 승인은 혈액암 환자를 위한 저희의 다양한 치료 옵션을 더욱 확장하는 계기가 될 것입니다."라고 말했습니다. KEYTRUDA는 면역 관련 이상 반응을 유발할 수 있으며, 이는 폐렴, 대장염, 간염, 내분비병증, 신장염, 중증 피부 반응, 고형 장기 이식 거부 반응 및 동종 조혈모세포이식(HSCT) 합병증을 포함할 수 있습니다. 이러한 이상 반응의 심각성에 따라 KEYTRUDA 투여를 보류하거나 중단하고, 필요한 경우 코르티코스테로이드를 투여해야 합니다. 또한, KEYTRUDA는 심각하거나 생명을 위협하는 주입 관련 반응을 유발할 수 있으며, 작용 기전에 따라 임신 중인 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 프린세스 마가렛 암 센터 및 토론토 대학교의 혈액종양내과 의사이자 의학 부교수인 Dr. John Kuruvilla는 "초기 치료 후 관해에 도달하지 못하거나 이식 후 재발하는 cHL 환자들은 예후가 좋지 않아, 재발/불응성 환경에서 개선된 치료법에 대한 미충족 수요가 높습니다. 이번 승인을 통해 KEYTRUDA는 현재의 표준 치료법을 변화시키고 환자들이 더 나은 결과를 얻도록 도울 잠재력을 가지고 있습니다."라고 언급했습니다. KEYTRUDA는 이전에 KEYNOTE-087 임상시험 데이터를 기반으로 3차례 이상 치료 후 재발하거나 불응성인 성인 및 소아 환자 치료에 대해 FDA의 가속 승인 절차에 따라 승인된 바 있습니다. 가속 승인 규정에 따라 임상적 이익의 검증 및 설명이 지속적인 승인 조건이었으며, KEYNOTE-204 임상시험 데이터로 이러한 조건이 충족되었습니다. 이번 승인은 FDA 종양학 센터의 국제 파트너 간 종양학 약물 동시 제출 및 검토를 위한 프레임워크를 제공하는 FDA의 Project Orbis 이니셔티브 하에 검토되었습니다. 이번 신청 건에 대해서는 수정된 Project Orbis가 진행되었으며, FDA는 호주 치료물품관리국(Australian Therapeutic Goods Administration) 및 캐나다 보건부(Health Canada)와 협력하여 해당 신청 건에 대한 검토를 진행하고 있습니다. 승인 근거 데이터는 KEYNOTE-204 (NCT02684292) 임상시험에서 나왔습니다. 이 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조 임상시험에는 재발성 또는 불응성 cHL 환자 304명이 참여했습니다. 시험에는 최소 한 번 이상의 다제 화학요법을 받은 재발성 또는 불응성 성인 환자들이 등록되었습니다. 환자들은 KEYTRUDA 200mg 정맥 주사(3주 간격) 또는 BV 1.8mg/kg 정맥 주사(3주 간격)를 투여받도록 1:1로 무작위 배정되었습니다. 치료는 용납할 수 없는 독성, 문서화된 질병 진행 또는 최대 35주기(약 2년)까지 지속되었습니다. 질병 평가는 12주마다 수행되었습니다. 무작위 배정은 이전 자가 조혈모세포이식(유/무) 및 1차 치료 후 질병 상태(원발성 불응성 대 12개월 미만 재발 대 12개월 이상 재발)에 따라 계층화되었습니다. 주요 유효성 평가 변수는 2007년 개정 국제 실무 그룹(IWG) 기준을 사용한 눈가림 독립 중앙 검토(BICR)로 평가된 무진행 생존기간(PFS)이었습니다. KEYTRUDA군(n=151) 또는 BV군(n=153)에 환자들이 등록 및 무작위 배정되었습니다. 연구 대상 환자 특성은 중앙 연령 35세(범위, 18-84세), 남성 57%, 백인 77%, 아시아인 9%, 흑인 3.9%였습니다. 이전 치료 횟수 중앙값은 KEYTRUDA군에서 2회(범위, 1-10회), BV군에서 3회(범위, 1-11회)였으며, 양쪽 군 모두 18%의 환자가 한 번의 이전 치료를 받았습니다. 환자의 42%는 마지막 이전 치료에 불응성, 29%는 원발성 불응성 질환, 37%는 이전 자가 조혈모세포이식을 받았으며, 5%는 이전 BV를 투여받았고, 39%는 이전 방사선 치료를 받았습니다. KEYNOTE-204 임상시험에서 KEYTRUDA는 질병 진행 또는 사망 위험을 35% 감소시켰으며(HR=0.65 [95% CI, 0.48-0.88; p=0.0027]), 무진행 생존기간 중앙값은 13.2개월(95% CI, 10.9-19.4)을 보였습니다. BV 투여 환자의 무진행 생존기간 중앙값은 8.3개월(95% CI, 5.7-8.8)이었습니다. 무진행 생존기간의 경우, KEYTRUDA군에서는 81명(54%)이 사건 발생, BV군에서는 88명(58%)이 사건 발생을 경험했습니다. KEYTRUDA 투여 환자의 객관적 반응률(ORR)은 66%(95% CI, 57-73)였으며, 완전 반응률은 25%, 부분 반응률은 41%였습니다. BV 투여 환자의 ORR은 54%(95% CI, 46-62)였으며, 완전 반응률은 24%, 부분 반응률은 30%였습니다. ORR의 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 반응을 보인 환자들 중 반응 지속기간(DOR) 중앙값은 KEYTRUDA군에서 20.7개월(범위, 0.0+ ~ 33.2+), BV군에서 13.8개월(범위, 0.0+ ~ 33.9+)이었습니다. KEYNOTE-204 임상시험에서 KEYTRUDA의 평균 노출 기간은 10개월(범위, 1일 ~ 2.2년)이었으며, 68%의 환자가 최소 6개월, 48%의 환자가 최소 1년의 치료를 받았습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 30%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 1% 이상 환자에서 발생한 중대한 이상 반응에는 폐렴, 폐렴, 발열, 심근염, 급성 신장 손상, 호중구 감소증 및 패혈증이 포함되었습니다. 세 명의 환자(2%)가 질병 진행 외의 원인으로 사망했습니다. 두 명은 동종 조혈모세포이식 후 합병증으로 사망했으며, 한 명은 원인 불명으로 사망했습니다. 이상 반응으로 인한 KEYTRUDA의 영구 중단은 14%의 환자에게서 발생했으며, 7%의 환자가 폐렴으로 인해 치료를 중단했습니다. 이상 반응으로 인한 KEYTRUDA 용량 중단은 30%의 환자에게서 발생했습니다. 3% 이상 환자에서 용량 중단이 필요했던 이상 반응은 상기도 감염, 폐렴, 간수치 상승 및 폐렴이었습니다. 38%의 환자가 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요한 이상 반응을 경험했습니다. 가장 흔한 이상 반응(20% 이상)은 상기도 감염(41%), 근골격 통증(32%), 설사(22%), 발열, 피로, 발진 및 기침(각 20%)이었습니다. 호지킨 림프종은 면역 체계의 일부인 림프구라는 백혈구에서 발생하는 림프종의 한 종류입니다. 호지킨 림프종은 거의 어디에서나 발생할 수 있으며, 가장 흔하게는 상체 림프절에서 발생하며, 가장 흔한 부위는 가슴, 목 또는 겨드랑이입니다. 2018년 전 세계적으로 약 80,000건의 호지킨 림프종 신규 사례가 발생했으며, 26,000명 이상이 이 질병으로 사망했습니다. 2020년에는 미국에서 약 8,500명이 호지킨 림프종 진단을 받을 것으로 추정됩니다. 고전적 호지킨 림프종은 선진국에서 발생하는 호지킨 림프종 사례의 10건 중 9건 이상을 차지합니다. KEYTRUDA는 신체의 면역 체계가 종양 세포를 탐지하고 싸우는 능력을 증가시키는 PD-1 치료제입니다. KEYTRUDA는 PD-1과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 차단하여 T 림프구를 활성화시키는 인간화 단클론 항체로, 이는 종양 세포와 건강한 세포 모두에 영향을 미칠 수 있습니다. 머크는 업계에서 가장 큰 면역항암 임상 연구 프로그램을 보유하고 있습니다. 현재 광범위한 암종 및 치료 환경에서 KEYTRUDA를 연구하는 1,200건 이상의 임상시험이 진행 중입니다. KEYTRUDA 임상 프로그램은 다양한 암종에서 KEYTRUDA의 역할을 이해하고, 환자의 치료 효과 예측 가능성을 높이는 요인, 여러 다른 바이오마커 탐색 등을 포함하여 연구하고 있습니다. 주요 KEYTRUDA® (pembrolizumab) 적응증은 다음과 같습니다. 흑색종 KEYTRUDA는 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자 치료에 사용됩니다. KEYTRUDA는 림프절 전이가 있는 흑색종 환자의 완전 절제 후 보조 치료에 사용됩니다. 비소세포폐암 KEYTRUDA는 페메트렉시드 및 백금 기반 화학요법과 병용하여, EGFR 또는 ALK 유전자 변이가 없는 전이성 비편평 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 1차 치료에 사용됩니다.