MERCK, HIV-1 감염 성인 대상 islatravir과 doravirine 병용 요법 2b상 연구의 96주차 데이터 발표

Merck, HIV 치료제 Islatravir 병용 요법 96주 데이터 발표…바이러스 억제 효과 유지 확인 Merck(NYSE: MRK)가 HIV-1 감염 성인 환자를 대상으로 Islatravir과 Doravirine 병용 요법의 유효성 및 안전성을 평가한 임상 2b상 연구의 96주차 데이터를 발표했습니다. 이번 데이터는 Islatravir과 Doravirine 병용 요법이 바이러스 억제 효과를 유지했으며, 바이러스 내성은 확인되지 않았음을 보여줍니다. 또한, Merck는 새로운 주 1회 경구용 HIV 치료제 후보물질인 MK-8507의 임상 1/1b상 연구 결과도 함께 발표했습니다. MK-8507은 임상 2상으로 진입할 예정입니다. 이번 발표는 2020년 10월 8일(현지시간)에 이루어졌으며, Merck는 미국 및 캐나다 외 지역에서는 MSD로 알려져 있습니다. **Islatravir-Doravirine 병용 요법, 96주차에도 강력한 바이러스 억제 효과 유지** 이번 임상 2b상 연구(NCT03272347)는 경구용 뉴클레오사이드 역전사효소 전위 억제제(NRTTI)인 Islatravir을 Doravirine(PIFELTRO™)과 병용하여 HIV-1 감염 경험이 없는 성인 환자를 대상으로 진행되었습니다. 96주차 데이터 분석 결과, Islatravir과 Doravirine 병용 요법은 DELSTRIGO™(doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil fumarate)와 유사한 수준으로 바이러스 억제 효과(HIV-1 RNA 수치 <50 copies/mL 달성 환자 수 기준)를 유지하는 것으로 나타났습니다. 이는 48주차 결과와도 일관된 결과입니다. 추가적인 96주차 데이터에 따르면, Islatravir과 Doravirine 병용군 및 DELSTRIGO 치료군 모두에서 프로토콜 정의 바이러스 실패(PDVF) 기준을 충족한 환자 비율이 낮았으며, 두 치료군 모두에서 내성 검사 기준을 충족한 환자는 없었습니다. **새로운 주 1회 경구용 HIV 치료제 후보물질 MK-8507, 임상 2상 진입** Merck는 또한 새로운 주 1회 경구용 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI)인 MK-8507의 임상 1/1b상 연구 결과도 발표했습니다. 이 연구에서 MK-8507은 항바이러스 효능과 약동학적 특성이 주 1회 경구 투여 요법의 일부로 추가 연구를 지지하는 것으로 나타났습니다. 이러한 분석 결과들은 2020년 국제 HIV 감염 치료 학회(HIV Glasgow 2020)에서 구두 발표 및 포스터 발표를 통해 공개되었습니다. Merck Research Laboratories의 감염 질환 부문 글로벌 임상 개발 부사장인 Dr. Joan Butterton은 "HIV 분야의 의학 발전에 대한 우리의 헌신은 HIV Glasgow 2020에서 발표되는 중요한 데이터들을 통해 확인할 수 있습니다. 여기에는 일일 1회, 2가지 약물 치료 요법으로 사용될 수 있는 Islatravir의 잠재력도 포함됩니다. 또한, 우리는 주 1회 경구 요법으로 Islatravir과 병용하여 임상 2상 연구를 진행 중인 MK-8507에 대한 데이터도 발표했습니다. 우리는 지속적으로 HIV 치료를 위한 새로운 방법을 모색하고 있으며, 앞으로 Islatravir과 Doravirine 병용 요법에 대한 글로벌 임상 3상 시험에서 새로운 데이터를 공유할 수 있기를 기대합니다."라고 말했습니다. **PIFELTRO™ 및 DELSTRIGO™ 적응증** PIFELTRO(doravirine, 100 mg)는 다른 항레트로바이러스(ARV) 제제와 병용하여, 이전에 ARV 치료 경험이 없는 성인 환자의 HIV-1 감염 치료 또는 바이러스학적으로 억제된(HIV-1 RNA 50 copies/mL 미만) 환자에서 기존 ARV 요법을 대체하기 위해 사용됩니다. 단, 치료 실패 이력이 없어야 하며, doravirine에 대한 내성 관련 알려진 치환이 없어야 합니다. DELSTRIGO(doravirine 100 mg/lamivudine 300 mg/tenofovir disoproxil fumarate 300 mg)는 이전에 ARV 치료 경험이 없는 성인 환자의 HIV-1 감염 치료를 위한 완전 요법으로 사용되거나, 바이러스학적으로 억제된(HIV-1 RNA 50 copies/mL 미만) 환자에서 기존 ARV 요법을 대체하기 위해 사용됩니다. 단, 치료 실패 이력이 없어야 하며, DELSTRIGO의 개별 구성 요소에 대한 내성 관련 알려진 치환이 없어야 합니다. DELSTRIGO는 치료 후 B형 간염(HBV) 감염의 급성 악화에 대한 박스 경고가 포함되어 있습니다. **Islatravir과 Doravirine 병용 요법 임상 2b상 연구 96주차 유효성 및 안전성 결과** 이 국제 다기관 임상 시험에서 HIV-1 감염 경험이 없는 성인 환자들은 무작위로 네 가지 일일 1회 경구 치료 그룹 중 하나에 배정되었습니다: Islatravir 0.25 mg (n=29), 0.75 mg (n=30), 또는 2.25 mg (n=31)을 Doravirine (100 mg) 및 3TC (300 mg)와 병용하는 그룹과 DELSTRIGO (n=31) 그룹입니다. 최소 24주간의 치료 후, 프로토콜 정의 바이러스 실패(PDVF) 기준을 충족하지 않고 HIV-1 RNA 수치가 50 copies/mL 미만으로 억제된 Islatravir 치료 그룹의 환자들은 3TC 없이 동일 용량의 Islatravir과 Doravirine (100 mg)으로 구성된 2가지 약물 요법으로 전환되었습니다. 96주차에 모든 용량 수준에서 Islatravir과 Doravirine 병용 요법은 HIV-1 RNA 수치 <50 copies/mL를 달성한 환자 수 기준으로 바이러스 억제 효과를 유지했습니다. 96주차에 Islatravir 0.25 mg, 0.75 mg, 2.25 mg 그룹에서 각각 86.2% (25/29), 90.0% (27/30), 67.7% (21/31)의 환자가 HIV-1 RNA <50 copies/mL를 유지했으며, 전체 Islatravir 병용 그룹에서는 81.1% (73/90)가, DELSTRIGO 그룹에서는 80.6% (25/31)가 바이러스 억제 효과를 유지했습니다. 2.25 mg Islatravir 그룹의 수치상 낮은 반응률은 주로 48주차까지의 중단에 기인했습니다. 96주차에 Islatravir 그룹에서 보고된 약물 관련 이상 반응(AE) 발생률은 7.8%로 DELSTRIGO 그룹의 22.6%보다 낮았습니다. 48주차와 96주차 사이에 어떤 그룹에서도 추가적인 약물 관련 중대 이상 반응은 보고되지 않았습니다. 이러한 결과를 바탕으로 Islatravir 0.75 mg 용량이 향후 임상 개발에 사용될 예정입니다. **Islatravir과 Doravirine 병용 요법 임상 2b상 연구 96주차 프로토콜 정의 바이러스 실패(PDVF) 분석** 96주차 분석 결과, PDVF 발생률은 낮았으며, PDVF로 인해 중단한 모든 환자는 임상적으로 유의미한 수준인 200 copies/mL 미만인 HIV-1 RNA 수치 <80 copies/mL를 보였습니다. 내성 검사 기준(HIV-1 RNA >400 copies/mL)을 충족한 환자는 없었습니다. PDVF는 억제 후 확인된 HIV-1 RNA 50 copies/mL 이상으로의 재발 또는 억제되지 않은 HIV-1 RNA 50 copies/mL 이상으로 정의되었습니다. 96주차에 총 7명의 환자가 PDVF 정의를 충족하여 시험에서 중단했습니다. 이전에 보고된 바와 같이, 48주차에는 6명의 환자에게서 PDVF가 확인되었으며, 이는 Islatravir 병용 그룹의 5.6% (5/90; 4명 재발, 1명 미반응)와 DELSTRIGO 그룹의 3.2% (1/31; 재발)에 해당합니다. 2.25 mg Islatravir 그룹에서는 단 한 명의 추가 환자만이 PDVF(재발)로 중단했습니다. 어떤 치료 그룹에서도 내성 검사 기준을 충족한 환자는 없었으며, PDVF 정의를 충족한 환자들의 확인된 HIV-1 RNA 수치는 모두 <80 copies/mL였습니다. 42일간의 추적 관찰 기간 동안 PDVF로 인해 중단한 7명 중 3명은 새로운 요법으로 전환 후에도 저수준 바이러스혈증을 유지했습니다. **Islatravir과 Doravirine 병용 요법 임상 2b상 연구 96주차 신장 안전성 분석** 96주차 탐색적 분석 결과, 신장 안전성 문제는 관찰되지 않았습니다. 혈청 크레아티닌은 1일차, 48주차, 96주차를 포함한 모든 연구 방문 시점에 측정되었습니다. 추정 사구체 여과율(eGFR)은 신장 질환 식단 수정(MDRD) 공식을 사용하여 계산되었습니다. 모든 치료 그룹에서 48주차 및 96주차에 혈청 크레아티닌 및 eGFR의 중앙값 변화는 최소한이었습니다. 0.25 mg Islatravir 그룹의 두 명의 환자에서 혈청 크레아티닌이 기저치 대비 ≥0.5 mg/dL 증가하는 고립된 사례가 있었으나 다음 연구 방문 시점에 회복되었습니다. 한 환자는 16주차(1.7 mg/dL)에, 다른 환자는 60주차(1.7 mg/dL) 및 84주차(1.9 mg/dL)에 이러한 수치를 보였습니다. 혈청 크레아티닌이 ≥1.0 mg/dL 증가하거나 두 배가 된 환자는 없었습니다. 기저치 대비 30% 이상의 eGFR 감소는 Islatravir 치료 환자의 12% (11/90)와 DELSTRIGO 치료 환자의 16% (5/31)에서 발생했으며, 대부분의 경우 일시적이었습니다. eGFR <60 mL/min/1.73 m2는 Islatravir 치료 환자의 4% (4/90)에서 발생했으며, 세 명의 환자에서 일시적이었습니다(네 번째 환자는 기저치부터 96주차까지 eGFR <60 mL/min/1.73 m2를 보였습니다). 소변 알부민, 알부민/크레아티닌 비율, 베타-2 미세구체 단백질/크레아티닌 비율, 또는 레티놀 결합 단백질/크레아티닌 비율을 포함한 신장 바이오마커에서 임상적으로 의미 있는 변화는 관찰되지 않았습니다. 신장 효과에 대한 용량-반응 관계는 관찰되지 않았으며, 신장 이상 반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었습니다. **MK-8507 임상 1/1b상 연구 결과** 건강한 성인 참가자를 대상으로 MK-8507의 단회 및 반복 경구 용량의 안전성, 내약성 및 약동학, 그리고 CYP3A 기질인 midazolam과의 약물 상호작용 가능성을 평가하기 위해 두 건의 무작위 이중 맹검 위약 대조 임상 1상 시험이 수행되었습니다. 연구 1에서는 참가자(n=16명 남성)가 2 mg에서 400 mg까지의 MK-8507 또는 위약을 단회 투여받았습니다. 연구 2에서는 참가자(n=24명 남성 및 여성)가 400 mg에서 1200 mg까지의 MK-8507 또는 위약을 단회 투여받았고, 100 mg에서 400 mg까지의 MK-8507 또는 위약을 주 1회 3주간 반복 투여받았습니다. 주 1회 400 mg 용량 수준에서 참가자들은 MK-8507 투여 전 2 mg의 midazolam을 투여받았고, 주 1회 세 번째 투여와 병용 투여받았습니다. MK-8507의 약동학은 HIV-1 감염 치료를 위한 주 1회 투여를 지지합니다. MK-8507은 최고 농도 도달 시간(Tmax)이 2~7시간이었고, 평균 말기 반감기(t½)는 약 58~84시간이었습니다. 약동학은 2 mg에서 1200 mg까지 용량 비례적이었습니다. MK-8507에서 보고된 이상 반응은 중대하지 않았고 경미한 강도였습니다. 활력 징후, 심전도 또는 안전성 검사 결과에서 추세는 나타나지 않았습니다. 가장 흔한 이상 반응은 두통, 기침, 콧물 등이었습니다. 또한, MK-8507의 항바이러스 효능, 약동학, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 임상 1b상 개방형 개념 증명 연구도 수행되었습니다.