Lynparza, BRCA1/2 또는 ATM 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 환자에서 엔잘루타미드 또는 아비라테론 대비 사망 위험 31% 감소

아스트라제네카와 머크(MSD)가 진행한 임상 3상 PROfound 연구의 최종 결과, LYNPARZA가 BRCA1/2 또는 ATM 유전자 변이가 있는 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자에서 기존 치료제 대비 사망 위험을 31% 감소시키는 것으로 나타났습니다. 해당 환자들은 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 치료 후 질병이 진행된 경우입니다. 이 연구 결과는 LYNPARZA가 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 전체 생존율(OS)을 개선하는 유일한 PARP 억제제임을 입증했습니다. 전립선암은 남성에게 두 번째로 흔한 암으로, 2018년 전 세계적으로 약 130만 명의 신규 환자가 진단되었습니다. 이 중 약 20~30%의 전이성 거세저항성 전립선암 환자는 상동 재조합 복구(HRR) 유전자 변이를 가지고 있으며, BRCA1/2 및 ATM 변이는 그 하위 집단에 속합니다. PROfound 연구에서 BRCA1/2 또는 ATM 유전자 변이가 있는 환자군을 대상으로 한 전체 생존율 분석 결과, LYNPARZA는 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 재투여 대비 사망 위험을 31% 감소시켰습니다(HR 0.69, p=0.0175). LYNPARZA 투여군의 중앙 전체 생존 기간은 19.1개월이었으며, 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 투여군은 14.7개월이었습니다. 주목할 점은 이들 환자의 66%가 질병 진행 후 LYNPARZA 치료로 전환했다는 사실입니다. 또한, HRR 유전자 변이(BRCA1/2, ATM, CDK12 및 기타 11개 HRR 변이 유전자)를 가진 전체 환자군을 대상으로 한 탐색적 분석에서도 LYNPARZA는 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 대비 사망 위험을 21% 감소시키는 경향을 보였습니다(HR 0.79). 이 환자군에서 LYNPARZA 투여군의 중앙 전체 생존 기간은 17.3개월, 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 투여군은 14개월이었습니다. LYNPARZA 투여 시 가장 흔하게 보고된 이상 반응은 빈혈(50%), 메스꺼움(43%), 피로/무력증(42%), 식욕 부진(31%), 설사(21%), 구토(20%), 변비(19%)였습니다. 중증도 이상의 이상 반응은 빈혈(23%), 메스꺼움(2%), 피로 또는 무력증(3%), 식욕 부진(2%), 설사(1%)였습니다. 이상 반응으로 인해 LYNPARZA 치료를 중단한 환자는 20%, 용량 조절이 필요했던 환자는 23%였습니다. PROfound 연구의 주요 연구자 중 한 명인 요한 데 보노 박사는 "LYNPARZA는 PROfound 연구에서 주요 평가 지표 전반에 걸쳐 유의미한 임상적 이점을 입증했으며, BRCA1/2 또는 ATM 변이가 있는 환자에서 최종 전체 생존율 결과는 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 표준 치료를 바꿀 잠재력을 강화한다"고 말했습니다. 그는 또한 "PROfound 연구는 LYNPARZA가 전립선암의 정밀 의학 시대에 중요한 역할을 할 수 있음을 보여주며, 역사적으로 예후가 좋지 않고 치료 옵션이 제한적이었던 환자들에게 분자 수준의 표적 치료를 제공한다"고 덧붙였습니다. 아스트라제네카의 종양학 R&D 부문 총괄 부사장인 호세 바셀가 박사는 "이 결과는 전체 생존율 달성이 매우 어려웠던 특정 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료 환경을 변화시키는 데 도움이 된다"며, "LYNPARZA는 BRCA 또는 ATM 변이가 있는 환자에서 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 대비 전체 생존율을 입증한 유일한 PARP 억제제"라고 강조했습니다. 머크 연구소의 수석 부사장 겸 글로벌 임상 개발 책임자, 최고 의료 책임자인 로이 베인스 박사는 "PROfound 연구는 특정 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료 옵션을 식별하는 데 분자 바이오마커 검사를 활용한 최초의 긍정적인 3상 임상 시험"이라며, "이 결과는 HRR 유전자 변이에 대한 유전체 검사의 중요성을 더욱 뒷받침하며, 위험군 환자 집단을 식별하고 의료진의 치료 결정을 돕는다. 이러한 결과는 특정 HRR 변이가 있는 mCRPC 환자에게 LYNPARZA의 잠재력을 보여준다"고 말했습니다. PROfound 연구의 최종 전체 생존율 결과는 2020년 9월 20일 유럽 임상종양학회(ESMO) 가상 학술대회 프레지덴셜 심포지엄에서 발표되었으며, 동시에 The New England Journal of Medicine에 게재되었습니다. 전체 생존율 결과 요약: 데이터 컷오프일: 2020년 3월 20일 BRCA1/2 및 ATM 변이 환자군 (코호트 A) - 중앙 전체 생존 기간: LYNPARZA 19.1개월 vs. 대조군 14.7개월 - 사망 위험비 (95% CI): 0.69 (0.50, 0.97) - P-값: 0.0175 HRR 변이 전체 환자군 (코호트 A+B) - 중앙 전체 생존 기간: LYNPARZA 17.3개월 vs. 대조군 14.0개월 - 사망 위험비 (95% CI): 0.79 (0.61, 1.03) PROfound 임상 3상 시험은 2019년 8월, BRCA1/2 또는 ATM 유전자 변이가 있는 환자에서 방사선학적 무진행 생존 기간(rPFS)을 유의미하게 개선시키며 주요 평가 지표를 달성했습니다. 또한 HRR 변이 전체 환자군에서도 rPFS를 개선시켜 2020년 5월 미국 식품의약국(FDA) 승인의 근거가 되었습니다. 현재 유럽 등지에서도 규제 검토가 진행 중입니다. 아스트라제네카와 머크는 전이성 전립선암 분야에서 추가적인 임상 시험을 진행 중입니다. 여기에는 LYNPARZA를 아비라테론 아세테이트와 병용하여 mCRPC 환자의 1차 치료제로 평가하는 임상 3상 PROpel 시험이 포함되며, 2021년 첫 데이터 발표가 예상됩니다. PROfound 시험은 아비라테론 또는 엔잘루타마이드 치료 후 질병이 진행되었고 특정 HRR 종양 변이(BRCA1/2, ATM, CDK12, BARD1, BRIP2, CHEK1, CHEK2, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51D, RAD54L)를 가진 mCRPC 환자를 대상으로 LYNPARZA와 엔잘루타마이드 또는 아비라테론의 효능 및 안전성을 평가하는 전향적, 다기관, 무작위, 공개 임상 3상 시험입니다. 이 시험은 HRRm 유전자 변이 환자를 두 개의 코호트로 나누어 분석하도록 설계되었습니다. 주요 평가 지표는 BRCA1/2 또는 ATM 유전자 변이가 있는 환자의 rPFS였으며, LYNPARZA가 임상적 이점을 보일 경우 HRRm 유전자 변이 전체 환자군(BRCA1/2, ATM, CDK12 및 기타 11개 HRR 변이 유전자)에 대한 공식 분석이 주요 이차 평가 지표로 수행되었습니다. 미국에서는 FDA 승인 동반 진단 검사를 통해 LYNPARZA 치료 대상 환자를 선정합니다. 여기에는 HRR 유전자 변이를 식별하는 FoundationOne CDX와 BRCA1 및 BRCA2 유전자 변이를 식별하는 BRACAnalysis CDX가 포함됩니다. LYNPARZA의 안전성 정보: 금기사항: LYNPARZA에 대한 금기사항은 없습니다. 경고 및 주의사항: 골수이형성증후군/급성골수성백혈병(MDS/AML): LYNPARZA 단독 요법에 노출된 환자의 1.5% 미만에서 발생했으며, 대부분 치명적인 결과로 이어졌습니다. 이차성 MDS/AML이 발생한 환자의 치료 기간은 6개월 미만에서 2년 이상까지 다양했습니다. 이러한 환자들은 모두 백금 제제 및/또는 기타 DNA 손상제, 방사선 치료 경험이 있었으며, 일부는 다발성 원발성 악성 종양 또는 골수 이형성증 병력이 있었습니다. LYNPARZA는 이전 화학 요법으로 인한 혈액학적 독성에서 회복될 때까지(≤1등급) 시작해서는 안 됩니다. 치료 중 혈액 수치의 임상적으로 유의미한 변화에 대해 기준선 및 매월 완전 혈구 수를 모니터링해야 합니다. 장기간 지속되는 혈액학적 독성의 경우, LYNPARZA 투여를 중단하고 회복될 때까지 매주 혈액 수치를 모니터링해야 합니다. 4주 후에도 수치가 1등급 이하로 회복되지 않으면, 골수 분석 및 세포 유전학 검사를 포함한 추가 검사를 위해 혈액종양내과 전문의에게 의뢰해야 합니다. MDS/AML이 확인되면 LYNPARZA 투여를 중단해야 합니다. 폐렴: LYNPARZA에 노출된 환자의 1% 미만에서 발생했으며, 일부 사례는 치명적이었습니다. 환자에게 호흡 곤란, 기침, 발열과 같은 새로운 또는 악화되는 호흡기 증상이 나타나거나 영상의학적 이상 소견이 발생하면 LYNPARZA 치료를 중단하고 즉각적인 조사를 시작해야 합니다. 폐렴이 확인되면 LYNPARZA를 중단하고 환자를 적절히 치료해야 합니다. 태아-신생아 독성: 작용 기전 및 동물 실험 결과에 근거하여, LYNPARZA는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 가임기 여성의 경우 치료 시작 전에 임신 검사를 권장합니다. 가임기 여성은 태아에 대한 잠재적 위험을 인지하고 치료 중 및 마지막 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 남성 환자는 가임기 파트너가 있거나 임신 중인 경우, 치료 중 및 LYNPARZA 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 하며, 이 기간 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다. 정맥 혈전색전증: 폐색전증을 포함하여, PROfound 연구에서 LYNPARZA와 안드로겐 박탈 요법(ADT)을 병용한 환자의 7%에서 발생했으며, 엔잘루타마이드 또는 아비라테론과 ADT를 병용한 환자는 3.1%였습니다. LYNPARZA와 ADT를 병용한 환자에서 폐색전증 발생률은 6%였으며, ADT와 엔잘루타마이드 또는 아비라테론을 병용한 환자는 0.8%였습니다. 환자의 정맥 혈전증 및 폐색전증 징후와 증상을 모니터링하고 의학적으로 적절하게 치료해야 하며, 이는 임상적으로 필요한 경우 장기간 항응고 요법을 포함할 수 있습니다.