FDA, 절제 불가능 또는 전이성 MSI-H 또는 dMMR 대장암 환자의 1차 치료제로 Merck의 KEYTRUDA(pembrolizumab) 승인

FDA, Merck의 KEYTRUDA®(pembrolizumab)를 절제 불가능 또는 전이성 MSI-H 또는 dMMR 대장암 환자의 1차 치료제로 승인 Merck(NYSE: MRK)는 미국 식품의약국(FDA)이 Merck의 PD-1 억제제인 KEYTRUDA®(pembrolizumab)를 절제 불가능 또는 전이성 현미부수체 불안정성 고(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR) 대장암 환자의 1차 치료 단독 요법으로 승인했다고 발표했습니다. 이번 승인은 표준 치료법인 화학요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 40% 감소시킨 3상 KEYNOTE-177 임상시험 결과를 기반으로 합니다. KEYTRUDA는 이러한 환자군에서 최초로 승인된 단일 항 PD-1 치료제입니다. KEYNOTE-177 임상시험에서 KEYTRUDA는 화학요법 대비 전체 생존 기간(OS) 데이터는 아직 성숙되지 않았지만, 무진행 생존 기간(PFS)을 두 배 이상 연장시키는 것으로 나타났습니다. KEYTRUDA 투여군의 중앙값 PFS는 16.5개월(95% CI, 5.4-32.4)로, 화학요법 투여군의 8.2개월(95% CI, 6.1-10.2) 대비 유의미한 개선을 보였습니다. Merck Research Laboratories의 글로벌 임상 개발 수석 부사장 겸 최고 의료 책임자인 Roy Baynes 박사는 "오늘 승인은 KEYNOTE-177 임상시험의 중요한 결과를 바탕으로 MSI-H 대장암 환자의 1차 치료 패러다임을 바꿀 잠재력을 가지고 있습니다. KEYTRUDA 단독 요법이 표준 치료법인 화학요법 대비 우수한 무진행 생존 기간을 보였기 때문입니다."라며, "바이오마커 연구에 대한 우리의 헌신은 특히 가용한 치료 옵션이 적은 환자들에게 새로운 치료법을 제공하는 데 계속해서 도움이 될 것입니다."라고 말했습니다. 이번 승인은 FDA의 실시간 항암제 검토(RTOR) 시범 프로그램 하에 제출된 보충 생물학적 제제 허가 신청(sBLA) 접수 후 한 달이 채 되지 않아 이루어졌습니다. 또한, FDA 종양학 센터 오브 엑설런스(Oncology Center of Excellence)의 이니셔티브인 Project Orbis 프레임워크 하에 진행되었으며, 이는 국제 파트너들과의 종양학 약물 동시 제출 및 검토를 위한 틀을 제공합니다. 이번 신청에 대해 수정된 Project Orbis가 시행되었으며, FDA는 호주 치료물질청, 캐나다 보건부, 스위스 의약품청과 협력하여 해당 신청에 대한 검토를 진행하고 있습니다. 메모리얼 슬론 케터링 암 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 고형 종양 종양학 과장인 Luis A. Diaz 박사는 "절제 불가능 또는 전이성 MSI-H 대장암 환자들은 역사적으로 좋지 않은 예후에 직면해 왔으며, 오늘날까지 화학요법 기반 요법만이 FDA 승인을 받은 1차 치료 옵션이었습니다."라며, "KEYNOTE-177 임상시험에서 KEYTRUDA로 치료받고 반응을 보인 환자들(n=67) 중 43%가 2년 이상 반응 기간을 경험했습니다. 이번 승인은 환자들에게 새로운 단독 요법 치료 옵션을 제공해야 하는 미충족 수요를 해결하는 데 도움이 됩니다."라고 덧붙였습니다. 승인을 뒷받침하는 데이터는 이전에 치료받지 않은 절제 불가능 또는 전이성 MSI-H 또는 dMMR 대장암 환자 307명을 대상으로 한 다기관, 무작위, 공개, 활성 대조 임상시험인 KEYNOTE-177(NCT02563002)의 데이터를 기반으로 합니다. 현미부수체 불안정성(MSI) 또는 불일치 복구(MMR) 종양 상태는 각각 중합효소 연쇄 반응 또는 면역조직화학을 사용하여 국소적으로 결정되었습니다. 자가면역 질환 또는 면역억제를 필요로 하는 의학적 상태를 가진 환자는 제외되었습니다. 환자들은 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사하거나, 2주마다 정맥 주사하는 다음 화학요법 요법 중 연구자 선택에 따라 1:1로 무작위 배정되었습니다: mFOLFOX6 (oxaliplatin, leucovorin, and fluorouracil) 또는 mFOLFOX6에 bevacizumab 또는 cetuximab을 병용: oxaliplatin 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² (또는 levoleucovorin 200 mg/m²), 및 fluorouracil 400 mg/m² 볼루스 1일차, 이후 46-48시간 동안 fluorouracil 2,400 mg/m²; 여기에 bevacizumab 5 mg/kg 1일차 또는 cetuximab 400 mg/m² 첫 번째 주입 후 주 1회 250 mg/m². FOLFIRI (irinotecan, leucovorin, and fluorouracil) 또는 FOLFIRI에 bevacizumab 또는 cetuximab을 병용: irinotecan 180 mg/m², leucovorin 400 mg/m² (또는 levoleucovorin 200 mg/m²), 및 fluorouracil 400 mg/m² 볼루스 1일차, 이후 46-48시간 동안 fluorouracil 2,400 mg/m²; 여기에 bevacizumab 5 mg/kg 1일차 또는 cetuximab 400 mg/m² 첫 번째 주입 후 주 1회 250 mg/m². KEYTRUDA 또는 화학요법 치료는 연구자가 결정한 RECIST v1.1 기준에 따른 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 발생할 때까지 지속되었습니다. 질병 진행 없이 KEYTRUDA로 치료받은 환자는 최대 24개월까지 치료받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 9주마다 수행되었습니다. 화학요법으로 무작위 배정된 환자들은 질병 진행 시 KEYTRUDA 투여 기회를 제공받았습니다. 주요 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 따라 눈가림 독립 중앙 검토(BICR)로 평가된 무진행 생존 기간(PFS)이었으며, 이는 장기당 최대 10개의 표적 병변과 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었고, 전체 생존 기간(OS)이었습니다. 추가적인 유효성 평가 변수는 객관적 반응률(ORR) 및 반응 기간(DOR)이었습니다. 총 307명의 환자가 등록되어 KEYTRUDA(n=153) 또는 화학요법(n=154)으로 무작위 배정되었습니다. 이 환자들의 기저 특성은 다음과 같습니다: 중앙 연령 63세(범위, 24~93세), 65세 이상 47%; 남성 50%; 백인 75%, 아시아인 16%; 동부 종양학 그룹(ECOG) 수행 능력 상태(PS) 0인 환자 52%, PS 1인 환자 48%; 이전 보조 또는 신보조 화학요법을 받은 환자 27%였습니다. 화학요법으로 무작위 배정된 154명의 환자 중 143명이 프로토콜에 따라 화학요법을 받았습니다. 이 143명 중 56%는 mFOLFOX6, 44%는 FOLFIRI, 70%는 bevacizumab과 mFOLFOX6 또는 FOLFIRI 병용, 11%는 cetuximab과 mFOLFOX6 또는 FOLFIRI 병용 요법을 받았습니다. 중앙 추적 관찰 기간은 27.6개월(범위, 0.2~48.3개월)이었습니다. 이 연구에서 KEYTRUDA 단독 요법은 질병 진행 또는 사망 위험을 40%(HR=0.60 [95% CI, 0.45-0.80; p=0.0004])로 유의미하게 감소시켰으며, 화학요법을 받은 환자의 8.2개월(95% CI, 6.1-10.2) 대비 16.5개월(95% CI, 5.4-32.4)의 중앙값 PFS를 보였습니다. PFS 분석 시점에서 OS 데이터는 아직 성숙되지 않았습니다(OS 최종 분석에 필요한 사건 수의 66%). KEYTRUDA로 치료받은 환자의 경우, ORR은 44%(95% CI, 35.8-52.0)였으며, 완전 반응률은 11%, 부분 반응률은 33%였습니다. 화학요법을 받은 환자의 경우, ORR은 33%(95% CI, 25.8-41.1)였으며, 완전 반응률은 4%, 부분 반응률은 29%였습니다. 중앙값 DOR은 KEYTRUDA 투여군에서 10.6개월(범위, 2.8~37.5+)인 화학요법 투여군 대비 도달하지 못했습니다(범위, 2.3+~41.4+). KEYTRUDA 투여군에서 반응을 보인 67명의 환자와 화학요법 투여군에서 반응을 보인 51명의 환자를 기준으로, KEYTRUDA 투여군의 75%가 12개월 이상, 43%가 24개월 이상 반응 기간을 보인 반면, 화학요법 투여군에서는 각각 37%, 18%였습니다. MSI-H 또는 dMMR 대장암 환자 153명 중 KEYTRUDA로 치료받은 환자에서 KEYTRUDA에 대한 중앙값 노출 기간은 11.1개월(범위, 1일~30.6개월)이었습니다. MSI-H 또는 dMMR 대장암 환자에서 발생한 이상 반응은 단일 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 또는 비소세포폐암 환자 2,799명에서 발생한 이상 반응과 유사했습니다. KEYTRUDA는 신체의 면역 체계가 종양 세포를 감지하고 싸우는 능력을 증가시키는 PD-1 억제제입니다. KEYTRUDA는 PD-1과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 차단하는 인간화 단클론 항체로, T 림프구를 활성화하여 종양 세포와 건강한 세포 모두에 영향을 미칠 수 있습니다. Merck는 업계에서 가장 큰 면역항암 임상 연구 프로그램을 보유하고 있습니다. 현재 다양한 종류의 암과 치료 환경에서 KEYTRUDA를 연구하는 1,200건 이상의 임상시험이 진행 중입니다. KEYTRUDA 임상 프로그램은 다양한 암에서 KEYTRUDA의 역할을 이해하고, 환자의 치료 혜택 가능성을 예측하는 요인을 파악하며, 여러 가지 다른 바이오마커를 탐색하는 것을 목표로 합니다.