Lynparza olaparib, enzalutamide 또는 abiraterone 치료 후 진행된 HRR 유전자 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 치료제로 FDA 승인

AZN-MRK 공동 개발 LYNPARZA, 전이성 거세저항성 전립선암 치료제 FDA 승인 아스트라제네카(AstraZeneca)와 머크(Merck & Co., Inc., 미국 및 캐나다 외 MSD로 알려짐)는 LYNPARZA® (olaparib)가 이전 엔잘루타마이드(enzalutamide) 또는 아비라테론(abiraterone) 치료 후 진행된 HRR(상동재조합 복구) 유전자 변이 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 성인 환자 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다고 20일 밝혔다. 이번 승인은 LYNPARZA가 BRCA 또는 ATM 유전자 변이가 있는 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 대비 전체 생존율(Overall Survival)을 개선하는 유일한 PARP 억제제임을 입증한 임상 3상 PROfound 시험의 주요 이차 평가변수 결과를 기반으로 한다. 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 약 20~30%는 HRR 유전자 변이를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 이번 승인은 뉴잉글랜드 의학 저널(The New England Journal of Medicine)에 2020년 4월 28일 게재된 임상 3상 PROfound 시험의 긍정적인 결과를 바탕으로 이루어졌다. 전립선암은 남성에게 두 번째로 흔한 암이며, 전이성 거세저항성 전립선암 환자를 위한 치료 옵션이 증가하고 있음에도 불구하고 5년 생존율은 여전히 낮은 수준이다. HRR 유전자 변이는 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 약 20~30%에서 발생한다. PROfound 임상시험의 주요 연구자 중 한 명인 노스웨스턴 대학교 로버트 H. 러리 종합암센터의 마하 후세인(Maha Hussain) 박사는 "정밀 의학 시대에 전립선암은 다른 고형암에 비해 뒤처져 있었다"며 "LYNPARZA의 승인은 미국에서 이 환자군에게 분자 표적 치료법을 제공하게 되어 매우 기쁘다"고 말했다. 이어 "PROfound 임상시험은 국제적인 노력의 결과이며, 이를 가능하게 한 환자, 가족, 연구자 및 팀원들에게 감사드린다"고 덧붙였다. PROfound 임상시험 결과, LYNPARZA는 BRCA 1/2 또는 ATM 유전자 변이가 있는 전이성 거세저항성 전립선암 환자군에서 질병 진행 또는 사망 위험을 66% 감소시켰으며(HR 0.34 [95% CI, 0.25-0.47], p<0.0001), 영상학적 무진행 생존기간(radiographic progression-free survival, rPFS)을 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 투여군 대비 7.4개월에서 3.6개월로 개선했다. 이는 1차 평가변수 및 HRR 유전자 변이 하위 그룹에 대한 결과이다. 또한, HRR 유전자 변이가 있는 전이성 거세저항성 전립선암 환자 전체를 대상으로 한 주요 이차 평가변수 분석에서 LYNPARZA는 영상학적 질병 진행 또는 사망 위험을 51% 감소시켰으며(HR 0.49 [95% CI, 0.38-0.63], p<0.0001), rPFS를 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 투여군 대비 5.8개월에서 3.5개월로 개선했다. 2020년 4월 발표된 추가 결과에 따르면, BRCA 1/2 또는 ATM 유전자 변이가 있는 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 LYNPARZA는 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 대비 전체 생존율(OS)에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였다. LYNPARZA 투여군은 사망 위험을 31% 감소시켰으며(HR 0.69 [95% CI, 0.50-0.97], p=0.0175), 전체 생존기간 중앙값은 19.1개월로 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 투여군의 14.7개월보다 길었다. PROfound 연구에서 LYNPARZA와 안드로겐 박탈 요법(ADT)을 병용 투여받은 환자군에서 폐색전증을 포함한 정맥혈전색전증(venous thromboembolic events)이 7% 발생한 반면, 엔잘루타마이드 또는 아비라테론과 ADT를 병용 투여받은 환자군에서는 3.1%가 발생했다. LYNPARZA와 ADT를 투여받은 환자 중 폐색전증 발생률은 6%였으며, ADT와 엔잘루타마이드 또는 아비라테론을 투여받은 환자에서는 0.8%였다. 아스트라제네카 항암사업부 총괄 부사장인 데이브 프레드릭슨(Dave Fredrickson)은 "오늘 LYNPARZA가 전립선암 분야에서 첫 승인을 받았다"며 "PROfound 임상시험에서 LYNPARZA는 영상학적 무진행 생존기간을 두 배 이상 늘렸으며, BRCA 또는 ATM 변이가 있는 환자에서 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 대비 전체 생존율을 개선한 유일한 PARP 억제제"라고 말했다. 그는 "이러한 결과는 HRR 변이 검사가 진행성 전립선암 환자의 진단 및 치료 옵션 결정에 중요한 단계로 고려되어야 함을 더욱 확고히 한다"고 강조했다. 머크 연구소의 임상 개발 총괄 부사장 겸 최고 의학 책임자인 로이 베인스(Roy Baynes) 박사는 "LYNPARZA는 HRR 유전자 변이 전이성 거세저항성 전립선암 환자를 위한 임상 3상 데이터를 보유한 유일한 PARP 억제제"라며 "이번 승인은 이 환자군에서 치료 옵션을 식별하기 위한 유전체 검사의 중요성을 강조한다. 우리는 환자 결과를 개선하려는 공동의 목표를 향해 아스트라제네카와 협력하게 된 것을 자랑스럽게 생각한다"고 밝혔다. PROfound 임상시험에서 LYNPARZA 투여군에서 가장 흔하게 보고된 이상 반응(≥10%)은 빈혈(46% vs 15%), 메스꺼움(41% vs 19%), 피로(무력감 포함)(41% vs 32%), 식욕 부진(30% vs 18%), 설사(21% vs 7%), 구토(18% vs 12%), 혈소판 감소증(12% vs 3%), 기침(11% vs 2%), 호흡 곤란(10% vs 3%)이었다. 이상 반응으로 인한 용량 중단은 45%의 LYNPARZA 환자에서, 이상 반응으로 인한 용량 감소는 22%의 LYNPARZA 환자에서 발생했다. 이상 반응으로 인한 투여 중단은 18%의 LYNPARZA 환자에서 나타났다. LYNPARZA 투여 환자의 4%에서 치명적인 이상 반응이 발생했다. 여기에는 폐렴(1.2%), 심폐 기능 부전(0.4%), 흡인성 폐렴(0.4%), 장 게실(0.4%), 패혈성 쇼크(0.4%), 부드-키아리 증후군(0.4%), 급사(0.4%), 급성 심부전(0.4%) 등이 포함되었다. LYNPARZA 투여 환자의 36%에서 중대한 이상 반응이 발생했다. 가장 빈번한 중대한 이상 반응(≥2%)은 빈혈(9%), 폐렴(4%), 폐색전증(2%), 피로/무력감(2%), 요로 감염(2%)이었다. LYNPARZA는 현재 유럽 연합 및 기타 지역에서 HRR 유전자 변이 전이성 거세저항성 전립선암 환자 치료제로 규제 검토 중에 있다. 아스트라제네카와 머크는 전이성 전립선암에 대한 추가 임상시험을 진행 중이며, 여기에는 전이성 거세저항성 전립선암 환자를 대상으로 LYNPARZA를 아비라테론 아세테이트와 병용하여 1차 치료제로 평가하는 임상 3상 PROpel 시험이 포함된다. LYNPARZA에 대한 중요 안전 정보는 다음과 같다. 금기 사항은 없다. 경고 및 주의사항으로는 골수이형성증후군/급성 골수성 백혈병(MDS/AML)이 LYNPARZA 단독 요법 노출 환자의 1.5% 미만에서 발생했으며, 대부분 치명적이었다. 또한 폐렴은 LYNPARZA 노출 환자의 1% 미만에서 발생했으며 일부는 치명적이었다. LYNPARZA는 작용 기전 및 동물 실험 결과에 따라 태아에게 해를 끼칠 수 있으므로, 가임기 여성 환자는 치료 전 임신 검사를 받아야 하며, 치료 중 및 마지막 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임을 해야 한다. 남성 환자도 파트너가 가임기이거나 임신 중인 경우, 치료 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임을 해야 하며, 이 기간 동안 정자를 기증해서는 안 된다. 정맥혈전색전증은 LYNPARZA와 ADT 병용 투여군에서 더 높은 발생률을 보였으며, 환자는 정맥 혈전증 및 폐색전증의 징후와 증상을 모니터링해야 한다.