Koselugo selumetinib, FDA에서 신경섬유종증 1형 및 증상이 있고 수술 불가능한 신경섬유종을 앓고 있는 2세 이상 소아 환자에게 승인

MRK, 희귀 유전 질환 NF1 치료제 KOSELUGO FDA 승인 획득 AstraZeneca와 Merck (NYSE: MRK)는 미국 식품의약국(FDA)이 키나아제 억제제 KOSELUGO (selumetinib)를 신경섬유종증 1형(NF1)을 앓고 있으며 증상이 있고 수술이 불가능한 총상신경섬유종(PN)을 가진 2세 이상의 소아 환자 치료제로 승인했다고 발표했습니다. 이번 FDA 승인은 국립암센터(NCI) 암 치료 평가 프로그램(CTEP)이 후원하고 NCI 암 연구 센터 소아 종양학과에서 조정한 2상 SPRINT Stratum 1 임상시험의 긍정적인 결과를 기반으로 합니다. 이는 희귀하고 심각한 유전 질환인 NF1 PN 치료제로 승인된 첫 번째 의약품입니다. 임상시험 결과, KOSELUGO를 하루 두 번 경구 단독 요법으로 투여받은 NF1 및 증상이 있고 수술이 불가능한 PN을 가진 소아 환자(n=33/50명)에서 66%의 전체 반응률(ORR)을 보였습니다. ORR은 종양 부피가 최소 20% 감소한 것으로 확인된 환자의 비율을 의미합니다. 33명의 환자 중 전원이 부분 반응을 보였습니다. KOSELUGO는 심근병증, 안구 독성, 위장 독성, 피부 독성, 크레아틴 키나아제(CPK) 증가, 비타민 E 수치 상승 및 출혈 위험, 태아 손상 등 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다. 부작용의 종류와 심각성에 따라 KOSELUGO 투여를 중단하거나 용량을 줄이거나 영구적으로 중단할 수 있습니다. 가장 흔한 부작용(환자의 40% 이상에서 보고)으로는 구토(82%), 발진(80%), 복통(76%), 설사(70%), 메스꺼움(66%), 피부 건조(60%), 피로(56%), 근골격 통증(58%), 발열(56%), 여드름성 발진(50%), 구내염(50%), 두통(48%), 조갑주위염(48%), 가려움증(46%) 등이 있었습니다. 가장 흔한 3등급 이상의 부작용으로는 설사(16%), 발열(8%), 구토(6%), 발진(6%), 조갑주위염(6%), 여드름성 발진(4%), 피부염(4%), 메스꺼움(2%), 두통(2%), 피부 감염(2%), 혈뇨(2%) 등이 보고되었습니다. 부작용으로 인한 영구적인 투여 중단은 12%의 환자에게서 발생했습니다. 부작용으로 인한 용량 중단 및 용량 감소는 각각 80%와 24%의 환자에게서 발생했습니다. AstraZeneca의 종양 사업부 수석 부사장인 Dave Fredrickson은 "이 치료 불가능한 유전 질환으로 고통받는 환자와 가족들에게 처음으로 총상신경섬유종을 치료할 수 있는 승인된 의약품이 생겼다"며, "연구 파트너, NCI, 신경섬유종 치료 가속 프로그램(NTAP), 소아 종양 재단(CTF), NF1 환자 커뮤니티, 그리고 가장 중요한 SPRINT 임상시험 프로그램에 참여한 어린이, 부모, 의사들에게 감사드린다"고 말했습니다. Merck Research Laboratories의 수석 부사장 겸 글로벌 임상 개발 책임자이자 최고 의료 책임자인 Roy Baynes 박사는 "이전에는 이 질환에 대한 승인된 의약품이 없었다"며, "이번 승인은 증상이 있고 수술이 불가능한 NF1 총상신경섬유종 치료 방식을 바꿀 잠재력을 가지고 있으며 환자들에게 새로운 희망을 제공한다"고 덧붙였습니다. SPRINT 임상시험의 책임 연구원이자 국립암센터 소아 종양학과 과장인 Brigitte C. Widemann 박사는 "KOSELUGO는 이 임상시험에서 많은 어린이들에게 변화를 가져왔다"며, "이는 환자와 그 가족들에게 중요한 치료 발전"이라고 평가했습니다. AstraZeneca와 Merck는 KOSELUGO를 전 세계적으로 공동 개발 및 상용화하고 있습니다. 중요 안전 정보 심근병증: SPRINT 임상시험에서 KOSELUGO를 투여받은 74명의 소아 환자 중 23%에서 좌심실 박출량(LVEF)이 기준치 대비 10% 이상 감소했으며, 4%는 기관 내 정상 하한치 미만으로 감소했습니다. 3등급 LVEF 감소는 한 환자에게서 발생했으며 용량 감소로 이어졌습니다. LVEF 감소를 경험한 모든 환자는 무증상이었으며 정기 심초음파 검사에서 발견되었습니다. LVEF 감소는 이 환자들의 71%에서 회복되었습니다. LVEF 감소로 인한 KOSELUGO의 영구적인 중단은 확장 사용 프로그램의 NF1 소아 환자 집단에서 발생했습니다. LVEF가 저하되었거나 기준 박출량이 기관 내 정상 하한치 미만인 환자에 대한 KOSELUGO의 안전성은 확립되지 않았습니다. 치료 시작 전, 첫 해에는 3개월마다, 이후에는 6개월마다, 그리고 임상적으로 필요한 경우 심초음파 검사를 통해 박출량을 평가해야 합니다. 부작용의 심각성에 따라 KOSELUGO 투여를 보류하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단해야 합니다. LVEF 감소로 인해 KOSELUGO 투여를 중단한 환자의 경우, 3~6주마다 심초음파 또는 심장 MRI를 시행해야 합니다. LVEF 감소가 회복되면 2~3개월마다 심초음파 또는 심장 MRI를 시행해야 합니다. 안구 독성: SPRINT 임상시험에서 KOSELUGO를 투여받은 74명의 소아 환자 중 15%에서 시야 흐림, 광선 공포증, 백내장, 안압 상승이 발생했습니다. 시야 흐림은 2.7%의 환자에서 용량 중단을 유발했습니다. 안구 독성은 11명의 환자 중 82%에서 회복되었습니다. 망막정맥폐쇄(RVO)는 KOSELUGO 단독 요법 중 소아 환자에서 발생했으며 영구적인 투여 중단으로 이어졌습니다. 망막정맥폐쇄(RPED)는 소아 환자에서 발생했으며 영구적인 투여 중단으로 이어졌습니다. 다른 안구 독성의 경우, 부작용의 심각성에 따라 KOSELUGO 투여를 보류하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단해야 합니다. 위장 독성: SPRINT 임상시험에서 KOSELUGO를 투여받은 74명의 소아 환자 중 77%에서 설사가 발생했으며, 15%는 3등급 설사를 경험했습니다. 설사로 인한 영구적인 투여 중단은 1.4%의 환자에게서 발생했습니다. 설사로 인한 용량 중단 또는 용량 감소는 각각 15%와 1.4%의 환자에게서 발생했습니다. 첫 설사 발생까지의 중앙값은 17일이었고, 지속 기간의 중앙값은 2일이었습니다. 설사 발생 시 즉시 지사제(예: 로페라미드)를 복용하고 수분 섭취를 늘리도록 환자에게 조언해야 합니다. 부작용의 심각성에 따라 KOSELUGO 투여를 보류하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단해야 합니다. 피부 독성: SPRINT 임상시험에서 KOSELUGO를 투여받은 74명의 소아 환자 중 91%에서 발진이 발생했습니다. 가장 흔한 발진으로는 여드름성 피부염(54%), 반구진성 발진(39%), 습진(28%) 등이 있었습니다. 3등급 발진은 8%의 환자에게서 발생했습니다. 발진으로 인해 11%의 환자에서 용량 중단이, 4%의 환자에서 용량 감소가 발생했습니다. 심각한 피부 발진을 모니터링해야 합니다. 부작용의 심각성에 따라 KOSELUGO 투여를 보류하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단해야 합니다. 크레아틴 키나아제(CPK) 증가: SPRINT 임상시험에서 KOSELUGO를 투여받은 74명의 소아 환자 중 76%에서 CPK 증가가 발생했으며, 9%는 3등급 또는 4등급을 경험했습니다. CPK 증가는 7%의 환자에서 용량 감소로 이어졌습니다. 근육통과 동반된 CPK 증가는 8%의 환자에게서 발생했으며, 이 중 한 환자는 근육통으로 인해 KOSELUGO를 영구적으로 중단했습니다. 치료 시작 전, 치료 중 주기적으로, 그리고 임상적으로 필요한 경우 혈청 CPK를 검사해야 합니다. CPK 증가가 발생하면 횡문근융해증 또는 다른 원인에 대해 환자를 평가해야 합니다. 부작용의 심각성에 따라 KOSELUGO 투여를 보류하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단해야 합니다. 비타민 E 수치 상승 및 출혈 위험: KOSELUGO 캡슐에는 비타민 E가 함유되어 있습니다 (10mg 캡슐에는 부형제인 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS)로서 32mg의 비타민 E가 함유되어 있으며, 25mg 캡슐에는 TPGS로서 36mg의 비타민 E가 함유되어 있습니다). 비타민 E는 혈소판 응집을 억제하고 비타민 K 의존성 응고 인자에 길항 작용을 할 수 있습니다. 권장량 또는 안전 한도를 초과하는 일일 비타민 E 섭취는 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다. KOSELUGO에 함유된 비타민 E와 보충제 섭취량을 합한 일일 비타민 E 섭취량이 권장량 또는 안전 한도를 초과할 경우, 비타민 E 보충제는 권장되지 않습니다. 비타민 K 길항제 또는 항혈소판 제제를 KOSELUGO와 병용하는 환자에게서 출혈 위험이 증가할 수 있습니다. 이러한 환자에서 출혈을 모니터링하고, 비타민 K 길항제를 복용하는 환자의 경우 국제 정상화 비율(INR)을 증가시켜야 합니다. 항응고 평가를 더 자주 수행하고 비타민 K 길항제 또는 항혈소판 제제의 용량을 적절히 조정해야 합니다. 배아-태아 독성: 동물 연구 결과에 따르면, KOSELUGO는 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 동물 연구에서 기관 형성기에 selumetinib을 투여받은 생쥐는 임상 용량인 25mg/m2의 약 5배 이상의 노출량에서 태아 체중 감소, 구조적 이상, 배아-태아 생존율에 영향을 미쳤습니다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다. 가임기 여성에게는 KOSELUGO 치료 중 및 마지막 투여 후 1주일 동안 효과적인 피임을 사용하도록 권고해야 합니다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 KOSELUGO 치료 중 및 마지막 투여 후 1주일 동안 효과적인 피임을 사용하도록 권고해야 합니다. 수유 중인 아기에게 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, 여성에게는 KOSELUGO 치료 중 및 마지막 투여 후 1주일 동안 수유하지 않도록 권고해야 합니다. KOSELUGO와 강력하거나 중간 정도의 CYP3A4 억제제 또는 플루코나졸의 병용은 selumetinib의 혈장 농도를 증가시킵니다.