미국 식품의약국 , 절제 가능한 비소세포폐암 환자의 수술 전 신보란(nivolumab) 및 화학요법, 이후 수술 및 보조 단일 요법 신보란 투여 승인

브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb, BMY)의 면역항암제 '옵디보(Opdivo, nivolumab)'가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 절제 가능한 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 수술 전후 치료제로 확대 승인받았습니다. 이번 승인은 수술 전 항암화학요법과 함께 옵디보를 투여하고, 수술 후에는 옵디보 단독 요법을 이어가는 병용 요법(perioperative therapy)에 대한 것입니다. 이번 승인은 CheckMate-77T 임상시험 결과를 기반으로 합니다. 해당 임상시험에서 옵디보 기반 병용 요법은 기존의 항암화학요법 및 위약 투여군 대비 질병 재발 없이 생존하는 기간(event-free survival, EFS)을 유의미하게 개선했으며, 높은 병리학적 완전 관해율(pathologic complete response, pCR)도 확인되었습니다. 옵디보는 현재 절제 가능한 비소세포폐암 환자를 대상으로 수술 전 단독 요법뿐만 아니라, 수술 전후 병용 요법으로도 승인된 유일한 PD-1 억제제입니다. 이는 브리스톨 마이어스 스큅의 흉부암 치료 포트폴리오를 강화하고, 초기 단계 질환 환자들의 치료 개선을 위한 회사의 노력을 보여주는 중요한 성과입니다. 이번 승인으로 옵디보는 절제 가능한 비소세포폐암 환자 중 종양 크기가 4cm 이상이거나 림프절 양성인 환자, 그리고 EGFR 변이 또는 ALK 재배열이 없는 성인 환자에게 수술 전 병용 요법으로 사용될 수 있게 되었습니다. MD 앤더슨 암센터의 티나 카스콘(Tina Cascone) 박사는 "절제 가능한 비소세포폐암 환자에서 질병 재발률이 높은 점을 고려할 때, 수술 전후에 미세 전이를 표적으로 삼아 암 재발 위험을 줄이고 성공적인 수술 치료 가능성을 높일 수 있는 치료 옵션에 대한 필요성이 분명하다"며, "이번 승인은 절제 가능한 질환을 가진 환자들에게 한 걸음 나아간 진전이며, 병용 요법은 단독 항암화학요법 대비 개선된 무병 생존율을 제공하고 네 명 중 한 명꼴로 병리학적 반응을 달성할 잠재력을 가지고 있다"고 설명했습니다. CheckMate-77T 임상시험은 절제 가능한 비소세포폐암 성인 환자 461명을 대상으로 진행되었습니다. 환자들은 수술 전 옵디보와 백금 기반 이중 항암화학요법을 투여받고 수술 후 옵디보 단독 요법을 받는 군(229명)과, 수술 전 백금 기반 이중 항암화학요법과 위약을 투여받고 수술 후 위약 단독 요법을 받는 군(232명)으로 무작위 배정되었습니다. 임상시험 결과, 옵디보 투여군은 주요 평가 지표인 무병 생존율(EFS)에서 위약군 대비 유의미한 개선을 보였습니다. 또한, 사전 지정된 이차 평가 지표 중 하나인 병리학적 완전 관해율(pCR)도 높게 나타났습니다. 옵디보 투여군은 위약군 대비 질병 재발, 진행 또는 사망 위험을 42% 감소시켰습니다(EFS 위험비[HR] 0.58; 95% 신뢰구간[CI]: 0.43~0.78; P=0.00025). 중간 추적 관찰 기간은 25.4개월이었습니다. 또한, 18개월 무병 생존율은 옵디보 투여군에서 70%를 기록한 반면, 위약군에서는 50%에 그쳤습니다. 병리학적 완전 관해율은 옵디보 투여군에서 25%를 달성했으며, 비교군에서는 4.7%였습니다(추정 치료 차이 20.5%; 95% CI, 14.3~26.6). 옵디보는 면역 관련 이상 반응(폐렴, 대장염, 간염, 신장 기능 장애 등), 주입 관련 반응, 동종 줄기세포 이식 합병증, 태아 독성 등의 경고 및 주의사항이 있습니다. 다발성 골수종 환자에서 PD-1 또는 PD-L1 차단 항체를 탈리도마이드 유사체 및 덱사메타손과 병용하는 치료는 통제된 임상 시험 외에는 권장되지 않습니다. 브리스톨 마이어스 스큅의 웬디 쇼트 바티(Wendy Short Bartie) 미국 종양학 및 혈액학 부문 수석 부사장은 "이번 성과는 옵디보 기반 치료의 역할을 확장하며, CheckMate-816 임상시험을 기반으로 한 절제 가능한 비소세포폐암 환자의 수술 전 단독 옵디보와 항암화학요법 병용 승인에 이어 중요한 발걸음을 내딛은 것"이라며, "새로운 옵디보 기반 요법을 통해 환자들의 예후 개선을 돕고 초기 단계 질환에 대한 흉부암 포트폴리오를 확장하려는 우리의 노력을 강화하고 있다"고 밝혔습니다. 이번 적응증에 대한 옵디보의 권장 용량은 360mg이며, 백금 기반 이중 항암화학요법과 같은 날, 3주 간격으로 최대 4회 또는 질병 진행이나 내약성 없는 독성 발생 시까지 투여합니다. 이후 수술 후에는 4주 간격으로 480mg의 옵디보 단독 요법을 최대 13회(약 1년) 또는 질병 재발이나 내약성 없는 독성 발생 시까지 유지합니다. FDA는 이전에 옵디보를 절제 가능한 비소세포폐암 성인 환자의 수술 전 치료제로, 백금 기반 이중 항암화학요법과 병용하여 승인한 바 있습니다. 현재까지 옵디보 및 옵디보 기반 병용 요법은 폐암, 흑색종, 방광암, 식도/위식도 접합부암을 포함한 4가지 암종에서 수술 전, 수술 후 또는 수술 전후 치료로 FDA 승인을 받았습니다. CheckMate-77T는 절제 가능한 비소세포폐암 환자를 대상으로 수술 전 옵디보와 백금 기반 이중 항암화학요법 병용 후 수술 및 수술 후 옵디보 단독 요법을 받는 군과, 수술 전 백금 기반 이중 항암화학요법과 위약 병용 후 수술 및 수술 후 위약 단독 요법을 받는 군을 비교 평가한 3상 무작위 이중 눈가림 다기관 임상시험입니다. CheckMate-77T 연구에서는 총 461명의 환자가 3주 간격으로 옵디보 360mg과 백금 기반 이중 항암화학요법 병용 또는 위약과 백금 기반 이중 항암화학요법 병용(최대 4회 또는 질병 진행/내약성 없는 독성 발생 시까지) 후, 수술 후 4주 간격으로 옵디보 480mg 또는 위약(최대 13회, 약 1년 또는 질병 진행/내약성 없는 독성 발생 시까지)을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 임상시험의 주요 평가 지표는 독립 중앙 맹검 평가(BICR)로 결정된 무병 생존율(EFS)이며, 병리학적 완전 관해율(pCR) 및 주요 병리학적 관해율(major pathologic response, BIPR)과 전체 생존율, 안전성 등이 이차 평가 지표로 포함되었습니다. CheckMate-77T 연구에서 보고된 주요 안전성 프로파일을 보면, 옵디보와 항암화학요법 병용 투여군(n=228)에서 가장 흔하게 보고된 이상 반응(≥20%)은 빈혈(39.5%), 변비(32.0%), 메스꺼움(28.9%), 피로(28.1%), 탈모(25.9%), 기침(21.9%)이었습니다. 옵디보와 백금 기반 이중 항암화학요법을 수술 전 병용 투여받은 환자(n=228)의 21%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 가장 빈번한 중대한 이상 반응은 폐렴이었습니다. 뇌졸중, COVID-19 감염, 객혈, 폐렴, 폐렴(각 0.4%)으로 인한 사망 사례가 2.2%에서 보고되었습니다. Checkmate 77T 연구에서 수술 전 옵디보 치료를 받은 환자 중 5.3%(n=12)는 이상 반응으로 인해 수술을 받지 못했습니다. 수술 취소로 이어진 이상 반응으로는 뇌졸중, 폐렴, 대장염/설사(각 2명) 및 급성 관상동맥 증후군, 심근염, 객혈, 폐렴, COVID-19, 근염(각 1명)이 있었습니다. 단독 옵디보를 수술 후 보조 요법으로 투여받은 환자(n=142)의 22%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 가장 빈번한 중대한 이상 반응은 폐렴/간질성 폐질환(2.8%)이었습니다. COVID-19로 인한 사망 사례가 1건 보고되었습니다. 수술 전후 병용 요법의 안전성 프로파일은 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 이전 옵디보 연구와 일관되었으며, 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았습니다. 폐암은 미국에서 암 사망의 주요 원인입니다. 폐암의 주요 유형은 비소세포폐암과 소세포폐암이며, 비소세포폐암은 전체 진단의 최대 85%를 차지합니다. 일부 비전이성 초기 비소세포폐암 환자의 경우 수술만으로도 치료가 가능할 수 있습니다. 그러나 환자의 30%~55%에서 재발이 발생할 수 있어, 장기적인 예후 개선을 위해 수술 전(수술 전 보조 요법) 및 수술 후(수술 후 보조 요법)에 투여되는 치료 옵션의 필요성이 강조됩니다. 생존율은 진단 시점의 암 병기 및 유형에 따라 달라집니다.