Bristol Myers Squibb, 이전에 치료받은 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 대장암 성인 환자를 대상으로 Cetuximab와 병용하는 KRAZATI®(adagrasib)에 대한 미국 FDA 가속 승인 발표

브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb, NYSE: BMY)은 KRAS G12C 변이를 동반한 국소 진행성 또는 전이성 대장암(CRC) 성인 환자를 위한 새로운 표적 치료 옵션으로 KRAZATI®(adagrasib)와 cetuximab 병용 요법에 대해 미국 식품의약국(FDA)의 가속 승인을 받았다고 발표했습니다. 이 승인은 플루오로우라실, 옥살리플라틴, 이리노테칸 기반 화학요법 치료 경험이 있는 환자를 대상으로 하며, FDA 승인 검사를 통해 KRAS G12C 변이가 확인된 경우에 적용됩니다. 이번 적응증은 객관적 반응률(ORR) 및 반응 지속 기간(DOR) 결과에 기반한 가속 승인이며, 임상적 이익에 대한 검증 및 기술이 후속 임상 시험에서 확인될 경우 지속적인 승인이 가능합니다. KRAS G12C 변이는 전체 대장암 환자의 약 3-4%에서 발생하며, 치료가 어려운 것으로 알려져 있습니다. 메모리얼 슬론 케터링 암 센터의 종양내과 전문의인 Rona Yaeger 박사는 "KRAS G12C 변이를 가진 대장암은 치료가 까다로운 질환이었으나, KRAZATI와 cetuximab 병용 요법의 FDA 승인을 통해 이전 치료에 잘 반응하지 않았던 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공하게 되었다"고 말했습니다. 이번 승인은 KRAS G12C 변이를 가진 94명의 중증 치료 경험이 있는 대장암 환자를 대상으로 KRAZATI (600mg 정제, 하루 두 번 경구 투여)와 cetuximab 병용 요법의 안전성과 유효성을 평가한 KRYSTAL-1 임상 1/2상 공개 시험의 코호트 결과를 기반으로 합니다. 해당 연구에서 KRAZATI와 cetuximab 병용 요법은 34%의 확정 객관적 반응률(ORR)을 보였으며, 이는 모두 부분 반응이었습니다. 반응 지속 기간(DOR) 중앙값은 5.8개월로 나타났습니다. 이는 기존의 후기 치료 표준 요법에서 화학요법 및 VEGF/VEGFR 억제제 치료 후 진행된 환자들의 반응률(1-6%)에 비해 유의미한 개선을 보인 결과입니다. 브리스톨 마이어스 스큅의 미국 종양학 및 혈액학 부문 수석 부사장인 Wendy Short Bartie는 "KRAZATI의 대장암 치료에 대한 이번 FDA 승인은 미국에서 두 번째이며, 브리스톨 마이어스 스큅의 최근 확장된 종양학 포트폴리오에서는 첫 번째 승인이다. 이는 암 환자들에게 혁신적인 의약품을 제공하겠다는 우리의 약속을 이행하는 중요한 이정표"라고 말했습니다. 그는 또한 "비소세포폐암 외 다른 암종에서 FDA 승인을 받은 최초의 KRAS G12C 억제제인 KRAZATI를 대장암 환자들에게 제공하게 되어 자랑스럽게 생각하며, 지속적인 개발 프로그램을 통해 KRAZATI의 효능을 더욱 평가해 나갈 것"이라고 덧붙였습니다. KRAZATI는 2022년, 특정 화학요법 및 항-VEGF 요법 치료 후 진행된 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 대장암 환자에게 cetuximab과 병용하여 사용할 경우 혁신 신약으로 지정된 바 있습니다. KRAZATI는 KRAS G12C를 비가역적으로 억제하는 약물로, 긴 반감기(23시간), 용량 의존적 약동학(PK), 중추신경계(CNS) 투과성을 가지며, cetuximab과 병용 시 KRAS 의존적 신호 전달을 강화하거나 적응성 피드백을 극복할 수 있습니다. 브리스톨 마이어스 스큅은 KRAZATI를 위한 동반 진단 기기(CDx)를 QIAGEN과 협력하여 개발했으며, 현재 사용 가능합니다. KRAZATI는 Mirati Therapeutics, Inc. (브리스톨 마이어스 스큅 자회사)의 등록 상표입니다. KRYSTAL-1 임상 시험은 KRAS G12C 변이를 가진 진행성 대장암 환자를 대상으로 KRAZATI의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 공개, 다기관, 다중 확장 코호트 임상 1/2상 시험입니다. 임상 2상 코호트의 주요 평가 변수는 객관적 반응률(ORR)이었으며, 부차적 평가 변수에는 반응 지속 기간(DOR)이 포함되었습니다. KRYSTAL-1 임상 시험은 브리스톨 마이어스 스큅 자회사인 Mirati Therapeutics, Inc.의 지원으로 진행되었습니다. KRYSTAL-1 임상 시험에서 KRAZATI와 cetuximab 병용 요법의 안전성 프로파일은 KRAS G12C 변이를 동반한 국소 진행성 또는 전이성 대장암 환자에서 평가되었으며, 이는 이전 보고 및 각 약물의 개별적인 알려진 안전성 프로파일과 일치합니다. KRAZATI와 cetuximab 병용 요법을 받은 94명의 환자 중 30%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 가장 흔한 이상 반응(≥20%)으로는 발진, 메스꺼움, 설사, 구토, 피로, 근골격 통증, 간독성, 두통, 피부 건조, 복통, 식욕 부진, 부종, 빈혈, 현기증, 기침, 변비, 말초 신경병증 등이 보고되었습니다. 대장암(CRC)은 신체 소화기관인 결장 또는 직장에서 발생하는 암입니다. 대장암은 전 세계적으로 세 번째로 많이 진단되는 암이며, 2024년 미국에서는 약 106,590건의 새로운 사례가 발생할 것으로 추정됩니다. 이는 미국 남녀 전체에서 두 번째로 높은 암 관련 사망 원인입니다. KRAS는 인간 암에서 가장 흔하게 변이되는 종양 유전자이며, 대장암 환자의 최대 50%에서 종양 발생을 유발합니다. KRAS G12C 변이는 대장암 사례의 약 3-4%에서 발생합니다. KRAZATI®(adagrasib)는 KRAS G12C를 표적으로 하는 고도로 선택적이고 강력한 경구용 저분자 억제제로, 표적 억제를 지속하도록 최적화되어 있습니다. 이는 KRAS G12C 단백질이 24-48시간마다 재생되기 때문에 KRAS G12C 변이 암 치료에 중요한 속성일 수 있습니다. KRAS G12C 변이는 종양 발생을 유발하며, 비소세포폐암(NSCLC, 선암)의 약 14%, 기타 여러 암종의 약 3%에서 발생합니다. 2022년, KRAZATI는 최소 한 번의 전신 요법을 받은 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자 치료에 대해 가속 승인을 받았습니다. 이 적응증 역시 객관적 반응률(ORR) 및 반응 지속 기간(DOR)에 기반한 가속 승인이며, 후속 임상 시험에서 임상적 이익이 확인될 경우 지속적인 승인이 가능합니다. KRAZATI는 현재 비소세포폐암 및 대장암을 포함한 진행성 KRAS G12C 변이 고형암 환자를 대상으로 단독 요법 및 다른 항암 요법과의 병용 요법으로 평가되고 있습니다. KRAZATI는 KRAS G12C 변이를 동반한 국소 진행성 또는 전이성 대장암(CRC) 성인 환자 중 플루오로우라실, 옥살리플라틴, 이리노테칸 기반 화학요법 치료 경험이 있는 환자에게 cetuximab과 병용하여 사용하도록 적응증을 받았습니다. 또한, KRAZATI는 최소 한 번의 전신 요법을 받은 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자 치료에 단독으로 사용하도록 적응증을 받았습니다. 이 적응증들은 객관적 반응률(ORR) 및 반응 지속 기간(DOR)에 기반한 가속 승인이며, 후속 임상 시험에서 임상적 이익이 확인될 경우 지속적인 승인이 가능합니다. 중요 안전 정보: KRAZATI는 심각한 위장관 이상 반응을 유발할 수 있습니다. 설사, 메스꺼움, 구토 등의 증상이 나타날 수 있으며, 환자는 필요에 따라 지사제, 항구토제 또는 수액 보충과 같은 보조 요법으로 관리해야 합니다. 이상 반응의 중증도에 따라 KRAZATI 투여를 중단하거나 용량을 줄일 수 있습니다. 또한, KRAZATI는 QTc 간격 연장을 유발할 수 있으며, 이는 심실성 빈맥(예: 토르사드 드 푸앵트) 또는 급사의 위험을 증가시킬 수 있습니다. QTc 간격 연장의 위험이 있는 다른 약물과의 병용 사용은 피해야 합니다. 선천성 QT 연장 증후군 환자 또는 동반 QTc 연장이 있는 환자에게는 사용을 피해야 합니다. 심부전, 서맥, 전해질 이상이 있는 환자 또는 QT 간격을 연장하는 약물 사용을 피할 수 없는 환자의 경우, KRAZATI 투여 전, 병용 투여 중, 그리고 임상적으로 필요에 따라 심전도 및 전해질(특히 칼륨 및 마그네슘) 수치를 모니터링해야 합니다. 전해질 이상은 교정해야 하며, 중증도에 따라 KRAZATI 투여를 중단하거나 용량을 줄일 수 있습니다. KRAZATI는 간독성을 유발할 수 있으며, 이는 약물 유발성 간 손상 및 간염으로 이어질 수 있습니다. KRAZATI 투여 전, 3개월 동안 매월 또는 임상적으로 필요에 따라 간 기능 검사(AST, ALT, 알칼리성 포스파타제, 총 빌리루빈)를 모니터링해야 합니다. 간 수치 상승이 나타나는 환자의 경우 더 자주 검사해야 하며, 중증도에 따라 용량을 줄이거나 투여를 중단할 수 있습니다. KRAZATI는 간질성 폐 질환(ILD)/폐렴을 유발할 수 있으며, 이는 치명적일 수 있습니다. KRAZATI 치료 중 새로운 또는 악화되는 호흡기 증상(예: 호흡 곤란, 기침, 발열)을 보이는 환자를 모니터링해야 합니다. 간질성 폐 질환/폐렴이 의심되는 환자의 경우 KRAZATI 투여를 중단하고, 다른 잠재적 원인이 확인되지 않으면 영구적으로 중단해야 합니다.