Bristol Myers Squibb, 비수혈 의존성 베타 지중해 빈혈 성인 환자의 빈혈 치료제 Reblozyl® (luspatercept)에 대한 유럽 위원회 승인 획득

브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb, NYSE: BMY)의 빈혈 치료제 '레블로질(Reblozyl®)'이 유럽에서 세 번째 적응증을 획득했습니다. 유럽연합(EU) 집행위원회는 성인 비수혈 의존성 베타 지중해빈혈(non-transfusion-dependent beta thalassemia) 환자의 빈혈 치료를 위한 레블로질(성분명: 루스파터셉트, luspatercept)의 전면적인 시판 허가를 승인했습니다. 이번 승인으로 레블로질은 EU 회원국 전역뿐만 아니라 노르웨이, 아이슬란드, 리히텐슈타인에서도 사용될 수 있게 되었습니다. 레블로질은 이미 EU, 미국, 캐나다에서 수혈 의존성 베타 지중해빈혈 및 수혈 의존성 저위험 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndromes) 환자의 빈혈 치료제로 승인받은 바 있습니다. 브리스톨 마이어스 스큅의 혈액학 개발 부문 수석 부사장인 노아 버코위츠(Noah Berkowitz) 박사는 "베타 지중해빈혈은 유전성 혈액 질환으로, 환자들이 빈혈로 인한 장기적인 임상 합병증의 상당한 위험에 노출되어 있으며, 수혈 의존 여부와 관계없이 치료 옵션에 대한 상당한 요구가 있습니다. 이번 승인은 EU 전역의 비수혈 의존성 베타 지중해빈혈 환자들이 이러한 부담을 줄일 수 있는 새로운 치료 옵션을 찾고 있다는 점에서 반가운 소식입니다."라고 밝혔습니다. 그는 또한 "오늘의 승인은 유럽에서 레블로질의 세 번째 적응증이며, 우리는 광범위한 임상 개발 프로그램을 통해 빈혈 부담에 영향을 받는 여러 질환에 걸쳐 이 최초의 치료 옵션을 계속 평가해 나가기를 기대합니다."라고 덧붙였습니다. 이번 유럽연합 집행위원회의 승인은 145명의 비수혈 의존성 베타 지중해빈혈 성인 환자를 대상으로 레블로질과 위약을 비교 평가한 임상 2상 BEYOND 연구 결과를 기반으로 합니다. 환자들은 적혈구 수혈 및 철 킬레이트 요법을 포함한 최적의 지지 요법을 받을 수 있었습니다. 레블로질은 2021년 11월 머크(Merck)가 액셀러론 파마(Acceleron Pharma, Inc.)를 인수한 후 머크와의 글로벌 협력을 통해 개발 및 상용화되고 있습니다. BEYOND 연구는 145명의 성인 비수혈 의존성 베타 지중해빈혈 환자를 대상으로 루스파터셉트-아암트(luspatercept-aamt, ACE-536)와 위약의 유효성 및 안전성을 평가한 임상 2상, 이중 눈가림, 무작위, 위약 대조, 다기관 연구입니다. 연구는 스크리닝 기간, 이중 눈가림 치료 기간(DBTP), 치료 후 추적 관찰 기간(PTFP)으로 나뉘었으며, 레블로질과 위약 비율은 2:1로 무작위 배정되었습니다. 모든 환자는 적혈구 수혈, 철 킬레이트 요법, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 요법 및/또는 영양 지원을 포함한 최적의 지지 요법을 받을 수 있었습니다. 연구의 주요 평가 변수는 치료 13주차부터 24주차까지 수혈 없이 12주간의 연속 기간 동안 평균 헤모글로빈(Hb) 수치가 기준선 대비 최소 1.0g/dL 이상 증가한 환자의 비율입니다. 주요 이차 평가 변수에는 비수혈 의존성 베타 지중해빈혈 환자 보고 결과(NTDT-PRO)의 피로 및 쇠약(TW) 영역 점수와 기준선 헤모글로빈(Hb)의 평균 변화가 포함되었습니다. 연구 결과, 레블로질 치료군 96명 중 74명(77.1%)이 수혈 없이 기준선 대비 평균 Hb 수치가 최소 1.0g/dL 이상 증가하는 연구의 주요 평가 변수를 달성한 반면, 위약군 49명 중 0명(0%)만이 달성했습니다(P<0.0001). 연구의 주요 이차 평가 변수에서, 레블로질로 치료받은 환자 96명 중 47명(49.0%)은 수혈 없이 37주차-48주차에 기준선 대비 평균 Hb 수치가 1.5g/dL 이상 증가한 반면, 위약군에서는 0명(0%)이었습니다(P<0.0001). 레블로질군에서는 89.6%의 환자가 1-24주차에 수혈 없이 지냈으며, 이는 위약군 환자의 67.3%보다 높은 수치입니다(P=0.0013). 환자 보고 삶의 질 결과(피로 및 쇠약)의 개선 또한 Hb 증가와 상관관계가 있는 것으로 관찰되었습니다. 레블로질을 투여받은 환자의 11.5%(11명)에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 레블로질로 치료받은 환자에서 10% 이상 발생한 가장 흔한 이상 반응은 골통(36%), 두통(30%), 관절통(29%), 요통(28%), 고혈압 전단계(23%), 고혈압(20%), 기침(18%), 설사(17%), 독감 유사 증상(17%), 무력증(13%), 독감(13%), 불면증(11%), 메스꺼움(10%)이었습니다. 베타 지중해빈혈은 헤모글로빈의 유전적 결함으로 인해 발생하는 유전성 혈액 질환입니다. 이는 가장 흔한 상염색체 열성 질환 중 하나이며, 증상이 있는 개인의 연간 총 발생률은 전 세계적으로 10만 명당 1명으로 추정됩니다. 이 질환은 비효율적인 적혈구 생성을 동반하여 적혈구(RBC)의 수가 적고 건강하지 못한 적혈구가 생성되며, 이는 종종 심각한 빈혈을 유발합니다. 빈혈은 환자에게 debilitating할 수 있으며 다른 합병증을 유발할 수 있을 뿐만 아니라 다른 심각한 건강 문제를 야기할 수 있습니다. 베타 지중해빈혈과 관련된 빈혈의 치료 옵션은 제한적이며, 주로 빈번한 적혈구 수혈로 구성되어 있으며, 이는 철 과잉 축적을 유발하여 장기 손상과 같은 심각한 합병증을 일으킬 수 있습니다. 비수혈 의존성 베타 지중해빈혈은 생존을 위해 일상적인 수혈이 필요하지 않은 환자를 설명하는 용어이지만, 다양한 임상 합병증을 경험하고 간헐적이거나 빈번한 수혈이 필요할 수 있습니다. 레블로질®은 최초의 치료 옵션으로, 동물 모델에서 적혈구(RBC) 성숙 후기 단계를 촉진합니다. 레블로질은 2021년 11월 머크가 액셀러론 파마를 인수한 후 머크와의 글로벌 협력을 통해 개발 및 상용화되고 있습니다. 레블로질은 현재 미국에서 다음과 같은 적응증으로 승인되었습니다. - 정기적인 적혈구(RBC) 수혈이 필요한 베타 지중해빈혈 성인 환자의 빈혈 - 링 시데로블라스트(ring sideroblasts)를 동반한 매우 낮거나 중간 위험도의 골수형성이상증후군(MDS-RS) 또는 링 시데로블라스트 및 혈소판 증가증을 동반한 골수형성이상/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T) 성인 환자에서 조혈 자극제 치료에 실패하고 8주 동안 2단위 이상의 적혈구 수혈이 필요한 빈혈. 레블로질은 즉각적인 빈혈 교정이 필요한 환자에게 적혈구 수혈을 대체하기 위한 용도로는 승인되지 않았습니다. **경고 및 주의사항** **혈전/혈전색전증:** 베타 지중해빈혈 성인 환자에서 레블로질 치료 환자의 3.6%(223명 중 8명)에서 혈전색전증(TEE)이 보고되었습니다. TEE에는 심부정맥 혈전증, 폐색전증, 간문맥 혈전증, 허혈성 뇌졸중이 포함되었습니다. 혈전색전증의 알려진 위험 요인(비장 절제술 또는 호르몬 대체 요법의 병용)이 있는 환자는 혈전색전증에 대한 위험이 더 높을 수 있습니다. TEE 위험이 높은 환자에게는 혈전 예방 요법을 고려하십시오. 혈전색전증의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 즉시 치료를 시작하십시오. **고혈압:** 레블로질 치료 환자의 10.7%(571명 중 61명)에서 고혈압이 보고되었습니다. 임상 연구 전반에 걸쳐 3-4등급 고혈압의 발생률은 1.8%에서 8.6%였습니다. 정상 기준선 혈압을 가진 베타 지중해빈혈 환자에서 13명(6.2%)은 수축기 혈압(SBP)이 130mmHg 이상, 33명(16.6%)은 이완기 혈압(DBP)이 80mmHg 이상으로 발전했습니다. 정상 기준선 혈압을 가진 MDS 성인 환자에서 26명(29.9%)은 SBP가 130mmHg 이상, 23명(16.4%)은 DBP가 80mmHg 이상으로 발전했습니다. 각 투여 전에 혈압을 모니터링하십시오. 항고혈압제를 사용하여 새롭게 발생하거나 기존에 있던 고혈압의 악화를 관리하십시오. **골수외 조혈(Extramedullary Hematopoietic Masses, EMH) 종괴:** 수혈 의존성 베타 지중해빈혈 성인 환자에서 레블로질 치료 환자의 3.2%에서 EMH 종괴가 관찰되었으며, EMH 종괴로 인한 척수 압박 증상이 1.9%의 환자에게서 발생했습니다(BELIEVE 및 REBLOZYL 장기 추적 연구). 비수혈 의존성 베타 지중해빈혈 성인 환자 연구에서는 이중 눈가림 단계에서 레블로질 치료 환자의 6.3% 대 위약 치료 환자의 2%에서 EMH 종괴 발생률이 더 높게 관찰되었으며, EMH 종괴로 인한 척수 압박은 이전 EMH 병력이 있는 환자 1명에게서 발생했습니다. 레블로질은 비수혈 의존성 베타 지중해빈혈 환자에게는 적응증이 없습니다. 베타 지중해빈혈 환자에서 EMH 종괴 발병의 가능한 위험 요인에는 EMH 종괴 병력, 비장 절제술, 비장 비대, 간 비대 또는 낮은 기준선 헤모글로빈(<8.5 g/dL)이 포함됩니다. 징후 및 증상은 해부학적 위치에 따라 다를 수 있습니다. 베타 지중해빈혈 환자를 치료 시작 시점 및 치료 중 EMH 종괴로 인한 증상, 징후 또는 합병증에 대해 모니터링하고 임상 지침에 따라 치료하십시오. EMH 종괴로 인한 심각한 합병증 발생 시 레블로질 치료를 중단하십시오. EMH 종괴 성장을 조절하기 위한 치료가 필요한 환자에게는 레블로질 사용을 피하십시오. **배아-태아 독성:** 임산부에게 투여 시 레블로질은 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 랫드 및 토끼 임신 연구에서 레블로질은 착상 후 손실 증가, 새끼 수 감소, 골격 변이 발생률 증가를 유발했습니다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리십시오. 가임기 여성에게는 치료 중 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임을 사용하도록 권고하십시오. **이상 반응** **베타 지중해빈혈:** 레블로질 투여 환자의 3.6%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 1%의 환자에게서 발생한 중대한 이상 반응에는 뇌졸중 및 심부정맥 혈전증이 포함되었습니다. 레블로질로 치료받은 환자 1명에게서 급성 골수성 백혈병(AML)의 미확인 사례로 인한 사망이라는 치명적인 이상 반응이 발생했습니다. 레블로질로 치료받은 환자에게서 가장 흔하게 발생한 이상 반응은 골통(36%), 두통(30%), 관절통(29%), 요통(28%), 고혈압 전단계(23%), 고혈압(20%), 기침(18%), 설사(17%), 독감 유사 증상(17%), 무력증(13%), 독감(13%), 불면증(11%), 메스꺼움(10%)이었습니다.