유럽의약품청, Bristol Myers Squibb의 CAR T세포 치료제 Breyanzi의 1차 치료 후 재발성 또는 불응성 거대 B세포 림프종에 대한 신청 승인

브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb, NYSE: BMY)은 유럽의약품청(EMA)이 Breyanzi(lisocabtagene maraleucel)의 적응증 확대를 위한 유형 II 변경 신청을 접수했다고 밝혔습니다. 이번 신청은 기존 치료법에 재발 또는 불응성인 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 고등급 B세포 림프종(HGBCL), 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(PMBCL), 여포성 림프종 3B기(FL3B) 성인 환자를 대상으로 합니다. 이번 신청은 3상 TRANSFORM 연구 결과를 기반으로 합니다. 해당 연구에서 Breyanzi는 기존 표준 치료법 대비 사건 발생 없는 생존율(event-free survival)에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였으며, 안전성 프로파일 또한 입증되었습니다. 브리스톨 마이어스 스큅의 셀 테라피 개발 부문 수석 부사장인 앤 커버(Anne Kerber)는 "1차 치료 후 재발 또는 불응성 거대 B세포 림프종 환자의 비율은 매우 높으며, 지난 30년간 2차 표준 치료법이었던 줄기세포 이식의 혜택을 받는 환자는 소수에 불과합니다"라며, "유럽의약품청과 협력하여 Breyanzi가 재발 또는 불응성 거대 B세포 림프종 환자에게 새로운 2차 표준 치료법으로 자리매김하고, 궁극적으로 세포 치료의 완치 가능성을 더 많은 환자에게 제공할 수 있기를 기대합니다"라고 말했습니다. 유형 II 변경 신청은 Breyanzi를 2차 치료제로 평가한 주요 3상 TRANSFORM 연구 데이터를 근거로 합니다. 이 연구는 재발 또는 불응성 거대 B세포 림프종 성인 환자를 대상으로 구제 화학요법 후 고용량 화학요법 및 자가 줄기세포 이식으로 구성된 표준 치료법과 Breyanzi를 비교 평가했습니다. 연구 결과, Breyanzi는 연구의 1차 평가 변수인 사건 발생 없는 생존율에서 표준 치료법 대비 유의미한 개선을 보였으며, 완전 관해율 및 무진행 생존율에서도 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의미한 개선을 나타냈습니다. Breyanzi는 중증 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 신경학적 이상 반응 발생률이 매우 낮은 안전성 프로파일을 보였으며, 3차 이상 치료에서 관찰된 안전성 프로파일과 일관되게 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았습니다. 거대 B세포 림프종은 공격적인 혈액암으로, 비호지킨 림프종 중 가장 흔한 유형입니다. 약 40%의 환자가 1차 치료에 불응하거나 재발을 경험합니다. 고용량 화학요법 후 자가 줄기세포 이식은 2차 치료의 주요 요법이었으며, 역사적으로 1차 치료 실패 후 유일한 완치 가능성이었습니다. 원발성 불응 또는 재발성 질환 환자의 약 50%가 줄기세포 이식 대상자로 간주되지만, 실제 이식을 받는 환자는 약 25%에 불과합니다. Breyanzi의 1차 치료 실패 후 재발 또는 불응성 거대 B세포 림프종 치료를 위한 보충 생물학적 제제 허가 신청(Supplemental Biologics License Application)은 현재 미국 식품의약국(FDA)에서 우선 심사 중이며, 처방약 사용자 부담금법(PDUFA) 목표일은 2022년 6월 24일입니다. 또한, 일본 후생노동성에서도 Breyanzi의 2차 치료 환자 대상 신약 신청이 검토 중입니다. Breyanzi는 현재 유럽 연합에서 두 가지 이상의 전신 요법 후 재발 또는 불응성(R/R) 미만성 거대 B세포 림프종, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종 3B기 성인 환자 치료에 승인되었습니다. Breyanzi는 현재 어떠한 지역에서도 거대 B세포 림프종의 2차 치료제로 승인되지 않았습니다. TRANSFORM(NCT03575351) 연구는 CD20 항체 및 안트라사이클린을 포함하는 1차 치료 후 12개월 이내에 원발성 불응 또는 재발성 거대 B세포 림프종 환자를 대상으로 Breyanzi와 현재 표준 치료법(구제 화학요법 후 고용량 화학요법 및 줄기세포 이식)을 비교 평가한 주요 글로벌 무작위 다기관 3상 임상시험입니다. 환자들은 Breyanzi 또는 리툭시맙과 덱사메타손, 고용량 시타라빈, 시스플라틴(R-DHAP), 리툭시맙과 이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드(R-ICE), 또는 연구자 선택에 따라 리툭시맙과 젬시타빈, 덱사메타손, 시스플라틴(R-GDP)을 포함한 구제 요법 후 고용량 화학요법(HDCT) 및 조혈모세포 이식(HSCT)을 받도록 무작위 배정되었습니다. 연구의 1차 평가 변수는 사건 발생 없는 생존율로, 무작위 배정 시점부터 사망, 질병 진행, 완전 또는 부분 관해 달성 실패, 또는 효능 우려로 인한 새로운 항암 치료 시작 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의되었습니다. 완전 관해율은 주요 이차 평가 변수였습니다. 기타 유효성 평가 변수에는 무진행 생존율, 전체 생존율, 전체 반응률 및 반응 기간이 포함되었습니다. Breyanzi는 CD-19 표적 키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료제로, CD8 및 CD4 구성 요소 용량의 변동성을 줄이기 위해 정의된 조성으로 투여됩니다. Breyanzi는 CAR T세포의 확장 및 지속성을 향상시키는 4-1BB 공자극 도메인을 가지고 있습니다. Breyanzi는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 두 가지 이상의 전신 요법 후 재발 또는 불응성 거대 B세포 림프종(DLBCL, 기타 명시되지 않은 DLBCL 포함, 또한 비특이적 DLBCL에서 발생하는 DLBCL 포함), 고등급 B세포 림프종, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종 3B기 성인 환자 치료에 승인되었습니다. Breyanzi는 또한 유럽 연합, 스위스, 일본, 캐나다에서 두 가지 이상의 전신 요법 후 재발 및 불응성 거대 B세포 림프종 치료에 승인되었습니다. 브리스톨 마이어스 스큅의 Breyanzi 임상 개발 프로그램에는 재발 또는 불응성 거대 B세포 림프종 및 기타 유형의 림프종 및 백혈병 환자를 위한 초기 치료 단계에서의 임상 연구가 포함됩니다. 자세한 내용은 clinicaltrials.gov에서 확인할 수 있습니다. 미국 중요 안전 정보: 박스 경고: 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 신경학적 독성 Breyanzi 투여 환자에서 치명적이거나 생명을 위협하는 반응을 포함한 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생했습니다. 활성 감염 또는 염증성 질환이 있는 환자에게 Breyanzi를 투여하지 마십시오. 중증 또는 생명을 위협하는 CRS는 토실리주맙(tocilizumab) 단독 또는 스테로이드와 함께 치료하십시오. Breyanzi 투여 환자에서 치명적이거나 생명을 위협하는 반응을 포함한 신경학적 독성이 발생했으며, 이는 CRS와 동시 발생, CRS 해소 후 또는 CRS 없이 발생했습니다. Breyanzi 치료 후 신경학적 이상 반응을 모니터링하십시오. 필요한 경우 지지 요법 및/또는 스테로이드를 제공하십시오. Breyanzi는 위험 평가 및 완화 전략(REMS)인 Breyanzi REMS에 따라 제한된 프로그램을 통해서만 사용할 수 있습니다. 사이토카인 방출 증후군(CRS) Breyanzi 치료 후 치명적이거나 생명을 위협하는 반응을 포함한 CRS가 발생했습니다. Breyanzi 투여 환자의 46%(122/268)에서 CRS가 발생했으며, 이 중 4%(11/268)는 ≥ Grade 3(Lee 등급 시스템) CRS였습니다. 1명의 환자는 치명적인 CRS를 경험했으며, 2명은 사망 시점에 CRS가 지속되었습니다. 발병까지의 중앙값은 5일(범위: 1~15일)이었습니다. CRS는 122명의 환자 중 119명(98%)에서 해소되었으며, 중앙 지속 기간은 5일(범위: 1~17일)이었습니다. 사망 환자 또는 사망 시점에 CRS가 지속된 환자를 포함한 모든 환자에서 CRS의 중앙 지속 기간은 5일(범위: 1~30일)이었습니다. CRS 환자에서 가장 흔한 증상은 발열(93%), 저혈압(49%), 빈맥(39%), 오한(28%), 저산소증(21%)이었습니다. CRS와 관련된 심각한 사건에는 심장 부정맥(심방세동 및 심실빈맥 포함), 심정지, 심부전, 미만성 폐포 손상, 신부전, 모세혈관 누출 증후군, 저혈압, 저산소증, 혈구탐식성 림프조직구증/대식세포 활성화 증후군(HLH/MAS)이 포함될 수 있습니다. Breyanzi 투여 전에 토실리주맙 2회 용량을 준비하십시오. 268명의 환자 중 61명(23%)이 Breyanzi 투여 후 CRS로 인해 토실리주맙 및/또는 스테로이드를 투여받았습니다. 27명(10%)은 토실리주맙만, 25명(9%)은 토실리주맙과 스테로이드를, 9명(3%)은 스테로이드만 투여받았습니다. 신경학적 독성 Breyanzi 투여 후 치명적이거나 생명을 위협하는 신경학적 독성이 발생했습니다. Breyanzi 투여 환자의 35%(95/268)에서 CAR T세포 관련 신경학적 독성이 발생했으며, 이 중 12%(31/268)는 ≥ Grade 3였습니다. 3명의 환자는 치명적인 신경학적 독성을 경험했으며, 7명은 사망 시점에 신경학적 독성이 지속되었습니다. 첫 번째 사건 발병까지의 중앙값은 8일(범위: 1~46일)이었습니다. 모든 신경학적 이상 반응은 Breyanzi 투여 후 첫 8주 이내에 발생했습니다. 신경학적 독성은 95명의 환자 중 81명(85%)에서 해소되었으며, 중앙 지속 기간은 12일(범위: 1~87일)이었습니다. 데이터 마감 시점에 신경학적 독성이 지속된 4명 중 3명은 떨림을 보였고, 1명은 뇌병증을 보였습니다. 사망 시점 또는 데이터 마감 시점에 신경학적 이상 반응이 지속된 환자를 포함한 모든 환자에서 신경학적 독성의 중앙 지속 기간은 15일(범위: 1~785일)이었습니다. 신경학적 독성이 있는 95명(82%) 중 78명은 CRS를 경험했습니다. 57명의 환자에서 신경학적 독성과 CRS가 중복되었습니다. CRS 발병 후 신경학적 독성이 발생한 환자는 30명, CRS 발병 전에 발생한 환자는 13명, CRS 발병 당일 발생한 환자는 7명, CRS 해소 당일 발생한 환자는 7명이었습니다. 신경학적 독성은 3명의 환자에서 해소되었습니다.