미국 식품의약국 , Opdivo®(nivolumab) 기반 두 가지 요법을 절제 불가능한 진행성 또는 전이성 식도 편평세포암종의 1차 치료제로 승인

브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb, NYSE: BMY)의 면역항암제 옵디보(Opdivo®)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 진행성 식도암 치료제로 승인받았습니다. 이번 승인은 화학요법 단독 투여 대비 전체 생존율(OS) 개선을 입증한 3상 임상시험 CheckMate -648의 결과를 바탕으로 이루어졌습니다. 새롭게 승인된 치료법은 두 가지입니다. 첫째는 옵디보와 플루오로피리미딘 및 백금 기반 화학요법 병용 요법이며, 둘째는 옵디보와 여보이(Yervoy®)(ipilimumab) 병용 요법입니다. 이 두 가지 치료법 모두 PD-L1 발현 여부와 관계없이 진행성 또는 전이성 식도 편평세포암(ESCC) 성인 환자의 1차 치료제로 사용될 수 있습니다. 이번 승인의 근거가 된 CheckMate -648 임상시험은 1차 치료 환경에서 면역항암제를 사용한 ESCC 환자 대상 3상 임상 중 최대 규모였습니다. 임상시험에서는 옵디보와 화학요법 병용군(321명), 옵디보와 여보이 병용군(325명)을 각각 화학요법 단독 투여군(324명)과 비교했습니다. 임상 결과, 옵디보와 화학요법 병용군은 화학요법 단독 투여군 대비 전체 생존율(OS)에서 유의미한 개선을 보였습니다. 모든 무작위 환자 대상 분석에서 위험비(HR) 0.74(95% 신뢰구간: 0.61~0.90, P=0.0021)로 나타났으며, PD-L1 발현율 1% 이상 환자군에서는 위험비 0.54(95% 신뢰구간: 0.41~0.71, P<0.0001)로 더욱 두드러진 개선을 보였습니다. 구체적으로, 모든 무작위 환자에서 옵디보와 화학요법 병용군의 중앙값 전체 생존 기간(mOS)은 13.2개월(95% 신뢰구간: 11.1~15.7개월)로, 화학요법 단독 투여군의 10.7개월(95% 신뢰구간: 9.4~11.9개월)보다 길었습니다. PD-L1 발현율 1% 이상 환자군에서는 옵디보와 화학요법 병용군의 mOS가 15.4개월(95% 신뢰구간: 11.9~19.5개월)로, 화학요법 단독 투여군의 9.1개월(95% 신뢰구간: 7.7~10개월) 대비 크게 향상되었습니다. 무진행 생존 기간(PFS) 역시 일부 환자군에서 긍정적인 결과를 보였습니다. 모든 무작위 환자에서 옵디보와 화학요법 병용군의 중앙값 무진행 생존 기간(mPFS)은 5.8개월(95% 신뢰구간: 5.6~7.0개월)로, 화학요법 단독 투여군의 5.6개월(95% 신뢰구간: 4.3~5.9개월)과 유사했습니다. 다만, 이 지표는 통계적 유의성을 확보하지 못했습니다. 반면, PD-L1 발현율 1% 이상 환자군에서는 옵디보와 화학요법 병용군의 mPFS가 6.9개월(95% 신뢰구간: 5.7~8.3개월)로, 화학요법 단독 투여군의 4.4개월(95% 신뢰구간: 2.9~5.8개월) 대비 유의미한 개선을 보였습니다(위험비 0.65, 95% 신뢰구간: 0.49~0.86, P=0.0023). 옵디보와 여보이 병용 요법 또한 화학요법 단독 투여 대비 전체 생존율 개선 효과를 입증했습니다. 모든 무작위 환자 대상 분석에서 위험비 0.78(95% 신뢰구간: 0.65~0.95, P=0.0110)을 기록했으며, PD-L1 발현율 1% 이상 환자군에서는 위험비 0.64(95% 신뢰구간: 0.49~0.84, P=0.0010)로 나타났습니다. 모든 무작위 환자에서 옵디보와 여보이 병용군의 mOS는 12.8개월(95% 신뢰구간: 11.3~15.5개월)로, 화학요법 단독 투여군의 10.7개월(95% 신뢰구간: 9.4~11.9개월)보다 길었습니다. PD-L1 발현율 1% 이상 환자군에서는 13.7개월(95% 신뢰구간: 11.2~17.0개월)로, 화학요법 단독 투여군의 9.1개월(95% 신뢰구간: 7.7~10개월) 대비 개선되었습니다. 옵디보와 여보이 병용 요법의 경우, PD-L1 발현율 1% 이상 환자군에서 mPFS는 4.0개월(95% 신뢰구간: 2.4~4.9개월)로, 화학요법 단독 투여군의 4.4개월(95% 신뢰구간: 2.9~5.8개월)과 유사했으며 통계적 유의성을 확보하지 못했습니다. 이번 FDA 승인을 통해 옵디보 기반 치료법은 상부 위장관암 분야에서 총 5가지 적응증에 대한 승인을 확보하게 되었습니다. 브리스톨 마이어스 스큅의 아담 렌코우스키(Adam Lenkowsky) 부사장은 "오늘의 승인은 진행성 또는 전이성 식도 편평세포암 환자들과 의료진에게 매우 반가운 소식"이라며, "이번 승인을 통해 PD-L1 발현 여부와 관계없이 생존율 개선 효과가 입증된 두 가지 1차 면역항암 치료 옵션을 제공할 수 있게 되었다"고 밝혔습니다. 이번 승인은 FDA의 실시간 종양학 검토(RTOR) 시범 프로그램을 통해 신속하게 이루어졌습니다. CheckMate -648 임상시험에서 옵디보와 화학요법 병용군 환자들은 2주 간격으로 옵디보 240mg, 4주 주기마다 1일차부터 5일차까지 플루오로우라실 800mg/m²/일, 1일차에 시스플라틴 80mg/m²의 용량으로 치료받았습니다. 옵디보 단독 또는 여보이와 병용 투여 시에는 2주 간격으로 옵디보 3mg/kg, 6주 간격으로 여보이 1mg/kg을 최대 2년 또는 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성 발생 시까지 투여받았습니다. 임상시험에서 옵디보와 화학요법 병용군 환자의 39%는 이상 반응으로 인해 치료를 중단했으며, 71%는 치료 지연을 경험했습니다. 중대한 이상 반응은 62%의 환자에게서 발생했으며, 가장 흔한 중대한 이상 반응으로는 폐렴(11%), 연하곤란(7%), 식도 협착(2.9%), 급성 신장 손상(2.9%), 발열(2.3%) 등이었습니다. 치명적인 이상 반응은 5명(1.6%)의 환자에게서 발생했으며, 폐렴, 장내 가스 축적, 폐렴, 급성 신장 손상 등이 포함되었습니다. 가장 흔한 이상 반응(20% 이상)으로는 메스꺼움(65%), 식욕 부진(51%), 피로(47%), 변비(44%), 구내염(44%), 설사(29%), 구토(23%) 등이었습니다. 옵디보와 여보이 병용군 환자의 23%는 이상 반응으로 인해 치료를 중단했으며, 46%는 치료 지연을 경험했습니다. 중대한 이상 반응은 69%의 환자에게서 발생했으며, 가장 흔한 중대한 이상 반응으로는 폐렴(10%), 발열(4.3%), 폐렴(4%), 흡인성 폐렴(3.7%), 연하곤란(3.7%), 간 기능 이상(2.8%), 식욕 부진(2.8%), 부신 기능 부전(2.5%), 탈수(2.5%) 등이었습니다. 치명적인 이상 반응은 5명(1.6%)의 환자에게서 발생했으며, 폐렴, 간질성 폐 질환, 폐색전증, 급성 호흡 곤란 증후군 등이 포함되었습니다. 가장 흔한 이상 반응(20% 이상)으로는 발진(31%), 피로(28%), 발열(23%), 메스꺼움(22%), 설사(22%), 변비(20%) 등이었습니다. 미국에서는 2022년 한 해 동안 약 20,640명의 새로운 식도암 환자가 진단되고 약 16,410명이 사망할 것으로 추정됩니다. 식도암은 환자의 삼키고 먹는 능력에 영향을 미치는 질환입니다.