미국 식품의약국, Bristol Myers Squibb의 재발성 또는 불응성 거대 B세포 림프종 2차 치료제 Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)에 대한 보충 생물학적 제제 허가 신청을 우선 심사 대상으로 수락

브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb, NYSE: BMY)은 자사의 CAR T세포 치료제인 Breyanzi(lisocabtagene maraleucel)의 적응증 확대를 위한 보충 생물학적 제제 허가 신청(sBLA)이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인받았다고 발표했습니다. 이번 신청은 재발성 또는 불응성 거대 B세포 림프종(LBCL) 환자를 대상으로 1차 치료 실패 후 Breyanzi를 조기 사용할 수 있도록 하는 내용을 담고 있습니다. FDA는 해당 신청에 대해 우선 심사(Priority Review)를 부여했으며, 처방의약품 사용자 수수료법(PDUFA)에 따른 목표 처리 기한을 2022년 6월 24일로 설정했습니다. Breyanzi는 이미 2차 이상의 전신 요법 실패 후 재발성 또는 불응성 거대 B세포 림프종 환자에게 중요한 치료 옵션으로 입증되었습니다. 이번 FDA 승인 신청은 1차 치료 실패 후 새로운 표준 치료법으로서 환자들에게 현재의 주된 치료법보다 훨씬 개선된 결과를 제공할 잠재력을 보여줍니다. 브리스톨 마이어스 스큅의 세포 치료 개발 부문 수석 부사장인 앤 커버(Anne Kerber)는 "이번 FDA 승인 절차의 진행은 1차 치료에 불응하거나 재발한 거대 B세포 림프종 환자들에게 치료 방식을 바꿀 수 있는 Breyanzi를 더 많은 환자들에게 제공할 수 있게 될 것이며, 치료가 어려운 혈액암 환자들의 삶을 변화시키기 위한 세포 치료 연구의 발전을 보여줍니다."라고 밝혔습니다. 이번 sBLA는 3상 TRANSFORM 연구 결과를 기반으로 합니다. 이 연구는 재발성 또는 불응성 LBCL 성인 환자를 대상으로 2차 치료제로서 Breyanzi와 표준 치료법(구제 화학요법 후 고용량 화학요법 및 자가 줄기세포 이식)을 비교 평가한 글로벌, 무작위, 다기관 연구입니다. 연구 결과, Breyanzi는 1차 치료 후 12개월 이내에 질병이 불응성이거나 재발한 LBCL 환자에서 표준 치료법 대비 사건 생존율(event-free survival), 완전 반응률(complete responses), 무진행 생존율(progression-free survival)에서 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 개선을 보였으며, 전체 생존율(overall survival)에서도 긍정적인 추세를 나타냈습니다. 해당 결과는 2021년 12월 미국 혈액학회(ASH) 연례 회의 및 전시회에서 발표되었습니다. TRANSFORM(NCT03575351) 연구는 1차 치료 후 12개월 이내에 질병이 불응성이거나 재발한 거대 B세포 림프종 성인 환자를 대상으로 Breyanzi와 현재 표준 치료법을 비교 평가한 주요 글로벌, 무작위, 다기관 3상 임상시험입니다. 환자들은 Breyanzi 또는 리툭시맙+덱사메타손, 고용량 시타라빈, 시스플라틴(R-DHAP), 리툭시맙+이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드(R-ICE), 또는 리툭시맙+젬시타빈, 덱사메타손, 시스플라틴(R-GDP)을 포함한 구제 화학요법을 받은 후 고용량 화학요법(HDCT) 및 조혈모세포 이식(HSCT)을 받도록 무작위 배정되었습니다. 연구의 주요 평가 변수는 사건 생존율로, 무작위 배정 시점부터 모든 원인에 의한 사망, 질병 진행, 완전 또는 부분 반응 달성 실패, 또는 효능 우려로 인한 새로운 항암 요법 시작 중 가장 먼저 발생하는 시점까지의 기간으로 정의됩니다. 주요 이차 평가 변수에는 완전 반응률, 무진행 생존율, 전체 생존율이 포함됩니다. 전체 반응률 및 반응 지속 기간도 추가적인 이차 평가 변수입니다. Breyanzi는 CD19 표적 키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료제로, 정의되고 정제된 조성과 4-1BB 공자극 도메인을 특징으로 합니다. Breyanzi는 CD8 및 CD4 구성 요소 용량의 변동성을 줄이기 위해 정의된 조성으로 투여됩니다. 4-1BB 신호 도메인은 CAR T세포의 증식 및 지속성을 향상시킵니다. Breyanzi는 현재 2차 이상의 전신 요법 실패 후 재발성 또는 불응성 LBCL 성인 환자 치료에 대해 미국 FDA의 승인을 받았습니다. 여기에는 비특정 거대 B세포 림프종(DLBCL), 고등급 B세포 림프종, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종 3B형이 포함됩니다. Breyanzi는 원발성 중추신경계 림프종 환자 치료에는 적응증이 없습니다. Breyanzi의 미국 처방 정보에는 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 신경 독성(NT) 위험에 대한 박스 경고(BOXED WARNING)가 포함되어 있습니다. Breyanzi는 위험 평가 및 완화 전략(REMS)인 BREYANZI REMS라는 제한된 프로그램을 통해서만 이용 가능합니다. Breyanzi는 또한 일본에서 2차 이상의 전신 요법 실패 후 재발성 및 불응성 LBCL 치료에 승인되었으며, 유럽 연합, 스위스, 캐나다에서는 현재 해당 적응증에 대한 시판 허가 신청이 검토 중입니다. 브리스톨 마이어스 스큅의 Breyanzi 임상 개발 프로그램에는 재발성 또는 불응성 LBCL 및 기타 유형의 림프종 환자를 위한 조기 치료 라인에 대한 임상 연구가 포함되어 있습니다. 중요 안전 정보: 박스 경고: 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 신경 독성 Breyanzi 투여 환자에게서 치명적이거나 생명을 위협하는 반응을 포함한 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생했습니다. 활동성 감염 또는 염증성 질환이 있는 환자에게 Breyanzi를 투여하지 마십시오. 중증 또는 생명을 위협하는 CRS는 토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드로 치료하십시오. Breyanzi 투여 환자에게서 치명적이거나 생명을 위협하는 반응을 포함한 신경 독성이 발생했으며, 이는 CRS와 동시에 발생하거나 CRS 해소 후 또는 CRS 없이 발생할 수 있습니다. Breyanzi 치료 후 신경계 이상 반응을 모니터링하십시오. 필요한 경우 지지 요법 및/또는 코르티코스테로이드를 제공하십시오. Breyanzi는 위험 평가 및 완화 전략(REMS)인 BREYANZI REMS라는 제한된 프로그램을 통해서만 이용 가능합니다. 사이토카인 방출 증후군(CRS) Breyanzi 치료 후 치명적이거나 생명을 위협하는 반응을 포함한 CRS가 발생했습니다. Breyanzi 투여 환자의 46%(122/268)에서 CRS가 발생했으며, 이 중 4%(11/268)는 ≥ Grade 3(Lee 등급 시스템) CRS였습니다. 한 환자는 치명적인 CRS를 경험했고 2명은 사망 시점에 CRS가 지속되었습니다. 발병까지의 중앙값은 5일(범위: 1~15일)이었습니다. CRS는 122명의 환자 중 119명(98%)에서 해소되었으며, 중앙 지속 기간은 5일(범위: 1~17일)이었습니다. 사망했거나 사망 시점에 CRS가 지속된 환자를 포함한 모든 환자에서 CRS의 중앙 지속 기간은 5일(범위: 1~30일)이었습니다. CRS 환자에서 가장 흔한 증상은 발열(93%), 저혈압(49%), 빈맥(39%), 오한(28%), 저산소증(21%)이었습니다. CRS와 관련될 수 있는 심각한 이상 반응으로는 심장 부정맥(심방세동 및 심실 빈맥 포함), 심정지, 심부전, 미만성 폐포 손상, 신부전, 모세혈관 누출 증후군, 저혈압, 저산소증, 그리고 혈구탐식성 림프조직구증/대식세포 활성화 증후군(HLH/MAS)이 있습니다. Breyanzi 투여 전에 토실리주맙 2회 용량이 준비되어 있는지 확인하십시오. 268명의 환자 중 61명(23%)이 Breyanzi 투여 후 CRS에 대해 토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 27명(10%)은 토실리주맙만, 25명(9%)은 토실리주맙과 코르티코스테로이드를, 9명(3%)은 코르티코스테로이드만 투여받았습니다. 신경 독성 Breyanzi 투여 후 치명적이거나 생명을 위협하는 신경 독성이 발생했습니다. Breyanzi 투여 환자의 35%(95/268)에서 CAR T세포 관련 신경 독성이 발생했으며, 이 중 12%(31/268)는 ≥ Grade 3이었습니다. 세 명의 환자는 치명적인 신경 독성을 경험했고 7명은 사망 시점에 신경 독성이 지속되었습니다. 첫 번째 사건 발생까지의 중앙값은 8일(범위: 1~46일)이었습니다. 모든 신경계 이상 반응은 Breyanzi 투여 후 첫 8주 이내에 발생했습니다. 신경 독성은 95명의 환자 중 81명(85%)에서 해소되었으며, 중앙 지속 기간은 12일(범위: 1~87일)이었습니다. 데이터 마감 시점에 신경 독성이 지속된 4명 중 3명은 떨림을 보였고 1명은 뇌병증을 보였습니다. 사망 시점 또는 데이터 마감 시점에 신경 독성이 지속된 환자를 포함한 모든 환자에서 신경 독성의 중앙 지속 기간은 15일(범위: 1~785일)이었습니다. 신경 독성이 있는 95명(82%)의 환자 중 78명은 CRS를 경험했습니다. 57명의 환자에서 신경 독성과 CRS가 중복되었습니다. 신경 독성은 CRS 발병 후 30명, CRS 발병 전 13명, CRS 발병 당일 7명, CRS 해소 당일 7명에서 발생했습니다. 세 명의 환자에서는 CRS 발병 전에 신경 독성이 해소되었습니다. 18명의 환자는 CRS 해소 후 신경 독성을 경험했습니다. 가장 흔한 신경 독성으로는 뇌병증(24%), 떨림(14%), 실어증(9%), 섬망(7%), 두통(7%), 현기증(6%), 운동 실조(6%)가 포함됩니다. 뇌부종 및 발작을 포함한 심각한 이상 반응이 Breyanzi 투여 시 발생했습니다. 플루다라빈에 기인한 일부를 포함한 치명적이고 심각한 백질뇌병증 사례가 Breyanzi 치료 환자에게서 발생했습니다. CRS 및 신경 독성 모니터링 투여 후 첫 주 동안 매일 인증된 의료 시설에서 CRS 및 신경 독성의 징후와 증상을 모니터링하십시오. 투여 후 최소 4주 동안 CRS 및 신경 독성의 징후와 증상을 모니터링하고, 필요한 경우 평가 및 치료하십시오.