유럽 집행위원회, 골수형성이상증후군 또는 베타 지중해빈혈 성인 환자의 수혈 의존성 빈혈 치료를 위한 Reblozyl (luspatercept) 승인

브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb, BMY)과 액셀러론 파마(Acceleron Pharma Inc., XLRN)가 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 혈액암 환자의 빈혈 치료제 '리블로질(Reblozyl, luspatercept)'에 대한 승인을 획득했다고 밝혔습니다. 이번 승인은 두 가지 적응증에 대해 이루어졌습니다. 첫째, 링 sideroblasts를 동반한 매우 낮음, 낮음, 중간 위험 골수형성이상증후군(MDS)으로 인한 수혈 의존성 빈혈 성인 환자 중 적혈구 생성 촉진 요법에 불충분한 반응을 보이거나 부적합한 경우입니다. 둘째, 베타 지중해 빈혈과 관련된 수혈 의존성 빈혈 성인 환자입니다. MEDALIST 연구의 주요 연구자인 라이프치히 대학병원 혈액학 및 세포 치료과장 우베 플라츠베커(Uwe Platzbecker) 박사는 "MDS와 같은 혈액암으로 인한 빈혈은 빈번하고 긴 병원 방문을 의미할 수 있으며, 이는 환자의 삶의 질에 영향을 미칠 수 있다"며, "이번 리블로질 승인을 통해 의료 전문가들은 MDS 환자의 적혈구 수혈 횟수를 유의미하게 줄이고, 일부 환자에게는 수혈 독립성을 달성하게 하는 새로운 치료법을 갖게 되었다"고 말했습니다. BELIEVE 연구의 주요 연구자인 밀라노 대학 의학 교수 마리아 도메니카 카펠리니(Maria Domenica Cappellini) 박사는 "베타 지중해 빈혈은 희귀 질환이지만, 환자들이 평생 필요로 하는 수혈은 지역 사회의 혈액 공급에 상당한 영향을 미칠 수 있으며, 치료 대안이 제한적"이라며, "유럽 집행위원회의 리블로질 승인은 베타 지중해 빈혈 성인 환자들에게 절실히 필요한 새로운 치료 옵션을 제공하며, 적혈구 수혈 의존도를 낮출 가능성을 열어준다"고 덧붙였습니다. 리블로질은 유럽연합에서 승인된 최초이자 유일한 적혈구 성숙 촉진제(erythroid maturation agent)로서 새로운 치료 계열을 대표합니다. 이번 승인은 각각 MDS 및 베타 지중해 빈혈과 관련된 빈혈을 효과적으로 치료하는 리블로질의 능력을 평가한 주요 3상 MEDALIST 및 BELIEVE 연구 데이터를 기반으로 합니다. 브리스톨 마이어스 스큅의 혈액학 글로벌 의료 업무 부사장 다이앤 맥도웰(Diane McDowell) 박사는 "유럽연합에서는 매년 2,500만 건의 수혈이 이루어지며, 이 중 일부는 MDS 및 베타 지중해 빈혈과 같은 혈액 질환으로 인한 빈혈 환자에게 필요하다"며, "리블로질은 MDS 및 베타 지중해 빈혈과 관련된 비효율적인 적혈구 생성을 개선하고, 환자들의 적혈구 수혈 의존도를 감소시키며, 빈혈 부담으로 인한 환자들의 근본적인 결과를 개선할 잠재력을 가지고 있다"고 강조했습니다. MEDALIST 연구는 IPSS-R 기준 매우 낮음, 낮음, 중간 위험의 비 del(5q) MDS 성인 환자를 대상으로 리블로질과 최적 지지 요법(BSC) 병용 요법과 위약 및 BSC 병용 요법의 안전성과 유효성을 평가한 3상 무작위 이중 맹검 위약 대조 다기관 연구입니다. 모든 환자는 적혈구 수혈에 의존적이었으며, 이전 적혈구 생성 촉진제(ESA) 치료에 불응하거나 내약성이 없었거나, 내인성 혈청 적혈구 생성 촉진 수치가 200 U/L 이상으로 ESA에 반응할 가능성이 낮아 ESA 치료를 받지 않은 환자였습니다. 이 연구에서 리블로질 치료군은 위약군 대비 유의미하게 개선된 적혈구 수혈 부담을 보였습니다. 연구의 1차 평가 변수인 첫 24주 동안 최소 8주간 적혈구 수혈 독립성을 달성한 환자의 비율은 리블로질 투여군에서 37.9%로 위약군 13.2% 대비 높았습니다. 또한, 연구 첫 24주 및 48주 동안 최소 12주간 수혈 독립성을 달성한 환자의 비율도 리블로질 투여군에서 유의미하게 높았습니다. 치료 관련 이상 반응(TEAE)의 대부분은 Grade 1-2였습니다. Grade 3 또는 4 TEAE는 리블로질 투여군의 42.5%, 위약군의 44.7%에서 보고되었습니다. 이상 반응으로 인한 치료 중단(Grades 1-4)은 리블로질 투여군의 4.5%에서 발생했습니다. 가장 흔한(>10%) 모든 등급의 이상 반응으로는 피로, 근골격 통증, 현기증, 설사, 메스꺼움, 과민 반응, 고혈압, 두통, 상기도 감염, 기관지염, 요로 감염 등이 있었습니다. MEDALIST 연구 결과는 2018년 12월 미국 혈액학회(ASH) 연례 회의에서 발표되었으며, 'Best of ASH'로 선정되었습니다. 또한, 2020년 1월 뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine)에 게재되었습니다. MDS는 건강한 적혈구, 백혈구, 혈소판의 비효율적인 생산을 특징으로 하는 혈액암 그룹으로, 빈혈, 빈번하거나 심각한 감염을 유발할 수 있으며 급성 골수성 백혈병(AML)으로 진행될 수 있습니다. MDS 환자 중 빈혈이 발생한 경우, 순환하는 건강한 적혈구 수를 늘리기 위해 정기적인 수혈이 필요한 경우가 많습니다. 빈번한 수혈은 수혈 반응, 감염, 철분 과다 축적의 위험 증가와 관련이 있습니다. 유럽 5개국(프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국)에는 약 50,000명의 MDS 환자가 있습니다. BELIEVE 연구는 베타 지중해 빈혈로 인해 정기적인 적혈구 수혈(24주 동안 6-20개의 적혈구 단위, 해당 기간 동안 35일 초과 무수혈 기간 없음)이 필요한 성인 환자를 대상으로 리블로질과 BSC 병용 요법과 위약 및 BSC 병용 요법을 비교한 3상 무작위 이중 맹검 위약 대조 다기관 연구입니다. 이 연구에서 13주에서 24주 사이의 적혈구 수혈 부담은 무작위 배정 전 12주간의 기준선 대비 유의미하게 개선되었습니다(리블로질 21.4% vs 위약 4.5%). 이는 연구의 1차 평가 변수를 충족했습니다. 또한, 37주에서 48주 사이 최소 33%의 수혈 부담 감소(최소 2단위 감소)라는 2차 평가 변수도 리블로질 투여군에서 유의미하게 높은 비율로 달성되었습니다. 탐색적 평가 변수에서는 리블로질 투여군의 70.5%가 치료 전 12주간의 기간 대비 연속 12주 동안 최소 33%의 적혈구 수혈 부담 감소(최소 2단위)를 달성한 반면, 위약군은 29.5%였습니다. 치료 관련 이상 반응의 대부분은 Grade 1-2였습니다. 이상 반응으로 인한 치료 중단(Grades 1-4)은 리블로질 투여군의 5.4%에서 발생했습니다. 가장 흔한(>10%) 이상 반응으로는 두통, 골통, 관절통, 피로, 기침, 복통, 설사, 현기증 등이 있었습니다. BELIEVE 연구 결과는 2018년 12월 ASH 연례 회의에서 발표되었으며, 'Best of ASH'로 선정되었습니다. 또한, 2020년 3월 뉴잉글랜드 의학 저널에 게재되었습니다. 베타 지중해 빈혈은 헤모글로빈의 유전적 결함으로 발생하는 유전성 혈액 질환입니다. 이 질환은 비효율적인 적혈구 생성을 동반하여 적혈구 수가 적고 건강하지 못한 적혈구가 생성되며, 이는 종종 심각한 빈혈을 유발합니다. 빈혈은 환자에게 debilitating할 수 있으며 다른 합병증을 유발할 수 있습니다. 베타 지중해 빈혈과 관련된 빈혈의 치료 옵션은 제한적이며, 주로 빈번한 적혈구 수혈로 구성됩니다. 이러한 수혈은 철분 과다 축적을 유발할 수 있으며, 이는 장기 손상과 같은 심각한 합병증을 일으킬 수 있습니다. 미국, 독일, 프랑스, 이탈리아, 스페인, 영국 전역에는 약 17,000명의 베타 지중해 빈혈 환자가 있습니다. 리블로질(Reblozyl, luspatercept-aamt)은 1차 계열의 적혈구 성숙 촉진제로, 동물 모델에서 적혈구의 후기 성숙을 촉진합니다. 브리스톨 마이어스 스큅과 액셀러론은 글로벌 협력의 일환으로 리블로질을 공동 개발하고 있습니다. 리블로질은 현재 미국에서 다음과 같은 적응증으로 승인되었습니다. - 정기적인 적혈구 수혈이 필요한 베타 지중해 빈혈 성인 환자의 빈혈 치료 - 링 sideroblasts를 동반한 매우 낮음에서 중간 위험 골수형성이상증후군(MDS-RS) 또는 링 sideroblasts 및 혈소판 증가증을 동반한 골수형성이상/골수증식신생물(MDS/MPN-RS-T) 성인 환자 중 적혈구 생성 촉진제 치료 실패 및 8주 동안 2단위 이상의 적혈구 수혈이 필요한 빈혈 치료 리블로질은 즉각적인 빈혈 교정이 필요한 환자에게 적혈구 수혈을 대체하기 위한 용도로는 적응증이 없습니다. 미국 중요 안전 정보: 경고 및 주의사항: 혈전증/혈전색전증: 베타 지중해 빈혈 성인 환자에서 리블로질 치료 환자 223명 중 8명(3.6%)에서 혈전색전증(TEE)이 보고되었습니다. TEE에는 심부정맥 혈전증, 폐색전증, 간문맥 혈전증, 허혈성 뇌졸중이 포함되었습니다. 혈전색전증의 알려진 위험 요인(비장 절제술 또는 호르몬 대체 요법 병용)이 있는 환자는 혈전색전증 위험이 더 높을 수 있습니다. TEE 위험이 높은 환자에게는 혈전 예방 요법을 고려해야 합니다. 혈전색전증의 징후와 증상을 모니터링하고 즉시 치료를 시작하십시오. 고혈압: 리블로질 치료 환자 571명 중 61명(10.7%)에서 고혈압이 보고되었습니다. 임상 연구 전반에 걸쳐 Grade 3-4 고혈압의 발생률은 1.8%에서 8.6% 사이였습니다. 정상 기준 혈압을 가진 베타 지중해 빈혈 환자에서 13명(6.2%)은 수축기 혈압(SBP) ≥130 mmHg를, 33명(16.6%)은 이완기 혈압(DBP) ≥80 mmHg를 보였습니다. MDS 환자에서는...