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화이자, 폐암 치료제 BRAFTOVI® + MEKTOVI® 미국 FDA 승인 획득 화이자(Pfizer)는 미국 식품의약국(FDA)이 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자 치료를 위해 BRAFTOVI®(encorafenib)와 MEKTOVI®(binimetinib) 병용 요법을 승인했다고 12일 발표했습니다. 이번 승인으로 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 비소세포폐암 환자들은 새로운 맞춤형 치료 옵션을 제공받게 되었습니다. BRAF V600E 변이는 FDA 승인 진단 검사를 통해 혈장 또는 종양 조직에서 검출될 수 있으며, FoundationOne Liquid CDx 또는 FoundationOne CDx 검사를 통해 평가 가능합니다. 크리스 보쇼프(Chris Boshoff) 화이자 항암 연구개발 최고 책임자 겸 부사장은 "이번 승인은 폐암 환자들에게 혁신적이고 개인 맞춤형 치료제를 제공하려는 우리의 오랜 노력을 보여줍니다"라며, "환자의 특정 암 유형을 표적으로 하는 정밀 의학을 추구함으로써 종양 생물학에 대한 깊은 이해를 바탕으로 질병의 근본 원인을 해결하는 데 기여하고 있습니다. 2018년 FDA 최초 승인 이후 BRAFTOVI와 MEKTOVI 병용 요법은 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 가진 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자 수천 명에게 도움을 주었습니다. 앞으로도 이 표적 병용 요법을 통해 더 많은 환자들에게 도움을 줄 수 있기를 기대합니다"라고 말했습니다. FDA의 이번 승인은 현재 진행 중인 2상 PHAROS 임상시험(NCT03915951) 데이터를 기반으로 이루어졌습니다. 이 연구는 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로, 이전에 치료받은 경험이 없는 환자와 치료 경험이 있는 환자 모두에게 BRAFTOVI와 MEKTOVI 병용 요법의 효과를 평가한 개방형, 다기관, 단일군 연구입니다. 그레고리 릴리(Gregory Riely) 메모리얼 슬론 케터링 암 센터(MSK) 의학과 임상 연구 부위원장 겸 PHAROS 연구원은 "BRAF V600E 변이는 전이성 비소세포폐암의 독특한 하위 유형을 식별하며, BRAFTOVI와 MEKTOVI 병용 요법과 같은 정밀 의학으로 해결할 수 있는 실행 가능한 바이오마커를 제시합니다"라며, "PHAROS 임상시험은 이 환자들이 이전 치료 이력과 관계없이 BRAFTOVI와 MEKTOVI 표적 치료로부터 이익을 얻을 수 있음을 보여주었습니다. 특정 효능과 안전성 프로파일을 고려할 때, 환자와 의료진은 이제 개별 위험 요인과 선호도에 따라 치료 계획을 개인화하는 데 도움이 되는 또 다른 옵션을 갖게 되었습니다"라고 덧붙였습니다. PHAROS 연구는 독립 검토 위원회(IRC)가 평가한 객관적 반응률(ORR)과 반응 지속 기간(DOR)이라는 주요 효능 평가 지표를 두 치료 그룹 모두에서 충족했습니다. 치료 경험이 없는 환자(n=59)의 경우, ORR은 75%(95% CI: 62, 85)였으며, 환자의 59%가 최소 12개월 동안 반응을 유지했습니다. 데이터 마감 시점 기준, 이 그룹의 중앙값 DOR은 추정되지 않았습니다. 이전에 치료받은 환자(n=39)의 경우, ORR은 46%(95% CI: 30, 63)였으며, 환자의 33%가 최소 12개월 동안 반응을 유지했습니다. 중앙값 DOR은 16.7개월(95% CI: 7.4, NE)이었습니다. 이러한 데이터는 올해 초 미국 임상종양학회(ASCO) 연례 회의에서 발표되었으며, 동시에 임상종양학회지(Journal of Clinical Oncology, JCO)에 게재되었습니다. PHAROS 임상시험에서 관찰된 가장 흔한(≥25%) 모든 원인의 이상 반응은 피로, 메스꺼움, 설사, 근골격통, 구토, 복통, 시력 장애, 변비, 호흡 곤란, 발진, 기침이었습니다. 전체 환자의 17%가 MEKTOVI의 영구 중단을 초래하는 이상 반응을 경험했으며, 16%는 BRAFTOVI의 영구 중단을 초래하는 이상 반응을 경험했습니다. 심각한 이상 반응은 38%의 환자에게서 발생했습니다. 2% 이상의 환자에게서 발생한 심각한 이상 반응에는 출혈(6%), 설사(4.1%), 빈혈, 호흡 곤란, 폐렴(각 3.1%), 부정맥, 기기 관련 감염, 부종, 심근경색, 흉수(각 2%)가 포함되었습니다. 치명적인 이상 반응은 2%의 환자에게서 발생했으며, 여기에는 두개내 출혈 및 심근경색(각 1%)이 포함되었습니다. BRAFTOVI와 MEKTOVI는 FDA 승인 진단 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 가진 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자 치료에도 승인되었습니다. 또한, BRAFTOVI는 FDA 승인 진단 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 대장암(CRC) 성인 환자 중 이전 치료 경험이 있는 환자에게 cetuximab과 병용하여 사용이 승인되었습니다. 화이자는 미국, 캐나다, 라틴 아메리카, 아프리카, 중동 지역에서 BRAFTOVI와 MEKTOVI에 대한 독점적 권리를 보유하고 있습니다. 일본과 한국에서는 Ono Pharmaceutical Co., Ltd.가, 이스라엘에서는 Medison이, 유럽 및 아시아 태평양(일본 및 한국 제외)을 포함한 기타 모든 국가에서는 Pierre Fabre가 각각 독점적 상업화 권리를 가지고 있습니다. PHAROS 임상시험은 Pierre Fabre의 지원으로 수행되었습니다. BRAF V600E 변이 비소세포폐암(NSCLC)에 대한 정보 폐암은 전 세계적으로 두 번째로 흔한 암이며, 암 관련 사망의 주요 원인입니다. 비소세포폐암은 전체 폐암의 약 80-85%를 차지합니다. 특정 폐암은 BRAF V600E 변이와 같은 후천적 유전 이상과 관련이 있습니다. 바이오마커를 사용하여 환자의 특정 종양 유형을 식별함으로써, 개인의 암 분자 구조가 치료 반응에 영향을 미치기 때문에 치료를 더욱 개인화하고 효과적으로 만들 수 있습니다. BRAF V600E 변이는 비소세포폐암 사례의 약 2%에서 발생합니다. 이 변이는 MAP 키나아제(MAPK) 신호 전달 경로를 변경하여 종양 세포의 성장과 증식을 촉진합니다. 이 경로의 구성 요소를 표적으로 하는 것은 BRAF 변이에 의해 유발되는 종양 성장 및 증식을 억제하는 데 잠재적으로 도움이 될 수 있습니다. 정밀 의학은 바이오마커 검사를 통해 검출될 수 있는 BRAF 변이와 같은 유전적 변화를 가진 비소세포폐암 환자를 위해 점점 더 많이 개발되고 있습니다. 최근 몇 년 동안 바이오마커 검사 및 표적 치료의 광범위한 사용은 비소세포폐암 사망률 개선과 관련이 있습니다. 적응증 및 사용법 BRAFTOVI®(encorafenib)와 MEKTOVI®(binimetinib)는 FDA 승인 진단 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 가진 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자 치료를 위해 병용 사용되는 키나아제 억제제입니다. BRAFTOVI는 FDA 승인 진단 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 대장암(CRC) 성인 환자 중 이전 치료 경험이 있는 환자에게 cetuximab과 병용하여 사용이 적응증입니다. BRAFTOVI와 MEKTOVI는 FDA 승인 진단 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자 치료를 위해 병용 사용되는 키나아제 억제제입니다. 사용 제한: BRAFTOVI는 야생형 BRAF 흑색종, 야생형 BRAF 대장암 또는 야생형 BRAF 비소세포폐암 환자 치료에는 적응증이 없습니다. 중요 안전 정보 이 정보는 BRAFTOVI를 MEKTOVI 또는 cetuximab과 병용하여 사용할 때의 안전성에 적용됩니다. 경고 및 주의사항 새로운 원발성 악성 종양: 새로운 원발성 악성 종양(피부암 및 비피부암)이 발생할 수 있습니다. BRAFTOVI는 RAS 변이 또는 기타 메커니즘을 통한 RAS 활성화와 관련된 악성 종양을 촉진할 수 있습니다. 치료 시작 전, 치료 중 매 2개월마다, 치료 중단 후 최대 6개월까지 피부병리학적 평가를 수행해야 합니다. 의심스러운 피부 병변은 절제 및 피부병리학적 평가로 관리해야 합니다. 새로운 원발성 피부암에 대한 용량 조절은 권장되지 않습니다. 비피부암의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 합니다. RAS 변이 양성 비피부암의 경우 BRAFTOVI 투여를 중단해야 합니다. 치료 시작 전, 치료 중, 치료 중단 후 새로운 악성 종양에 대해 환자를 모니터링해야 합니다. BRAF 변이형(BRAF-mt) 전이성 흑색종(COLUMBUS 연구): BRAFTOVI와 MEKTOVI를 투여받은 환자 중 피부 편평세포암(cuSCC), 각질가시세포종(KA) 포함, 2.6%, 기저세포암 1.6%가 발생했습니다. cuSCC/KA의 첫 발생까지의 중앙값은 5.8개월이었습니다. BRAF-mt 전이성 대장암(BEACON CRC 연구): BRAFTOVI와 cetuximab을 투여받은 환자 중 피부 편평세포암(KA 포함) 1.4%, 새로운 원발성 흑색종 1.4%가 발생했습니다. BRAF-mt 전이성 비소세포폐암(PHAROS 연구): BRAFTOVI와 MEKTOVI를 투여받은 환자 중 피부 편평세포암 및 피부 유두종(SP)이 각각 2% 발생했습니다. BRAF 야생형 종양에서의 종양 촉진: 시험관 내 실험에서 BRAF 야생형 세포가 BRAF 억제제에 노출되었을 때 MAP-키나아제 신호 전달의 역설적 활성화 및 세포 증식 증가가 나타났습니다. BRAFTOVI 투여 시작 전에 FDA 승인 검사를 통해 BRAF V600E 또는 V600K 변이의 증거를 확인해야 합니다. 심근병증: 심박출량 감소를 동반하거나 동반하지 않는 좌심실 기능 장애로 나타나는 심근병증이 보고되었습니다. 심혈관 위험 요인이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 합니다. 이상 반응의 중증도에 따라 투여를 보류하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단해야 합니다. 치료 시작 전, 치료 시작 후 1개월, 그리고 치료 중 매 2~3개월마다 심장초음파 또는 MUGA 스캔으로 좌심실 박출률(LVEF)을 평가해야 합니다. 기저 박출률이 50% 미만이거나 기관의 정상 하한값(LLN) 미만인 환자에서의 안전성은 확립되지 않았습니다. BRAF-mt 전이성 흑색종(COLUMBUS 연구): BRAFTOVI와 MEKTOVI를 투여받은 환자 중 심근병증 증거가 7%, Grade 3 좌심실 기능 장애가 1.6% 발생했습니다.